Insulinsekresjon og Advagraf (ADVA-09)

Studiemål

Hovedmålet er å sammenligne insulinsekresjon (Secr2.fase) mellom de to forskjellige formuleringene av Tac.

Sekundære mål er å sammenligne effekten av de to formuleringene på Secr1.fase, insulinsensitivitet og for å undersøke mulige assosiasjoner med individuell systemisk takrolimuseksponering.

Studere design

Tjue voksne nyretransplanterte pasienter behandlet med Prograf® to ganger daglig eller Advagraf® en gang daglig vil bli inkludert i studien. Kvalifiserte pasienter kan inkluderes i en stabil posttransplantasjonsfase (ingen Tac-dosejusteringer eller akutte avstøtningsepisoder de foregående 2 ukene). En 3-timers hyperglykemisk klemme vil bli utført mens pasientene behandles med sin standard Tac-formulering og gjentas 4-6 uker etter bytte til den alternative Tac-formuleringen. Klemmeundersøkelsen vil bli gjort etter administrering av morgendosen av Tac. Prøver for måling av Tac-fullblodskonsentrasjoner vil bli tatt for alle pasienter inntil 24 timer etter Tac-dosering om morgenen. Det er ikke obligatorisk for alle pasienter å utføre hele 24 timers farmakokinetiske undersøkelser.

Bytte til den alternative Tac-formuleringen vil bli utført i et daglig doseforhold på 1:1 og deretter justeres i henhold til senterprotokollen for bunnkonsentrasjoner (5-10 ng/ml). Pasienter vil møte til bunnkonsentrasjonsmålinger på Rikshospitalet for passende dosejustering i perioden mellom de to undersøkelsesdagene.

Pasienter

Pasientene skal primært rekrutteres fra stor-Oslo-området og alle studiebesøk vil bli utført ved Rikshospitalet. Pasienter vil ellers følge standard prosedyrer etter transplantasjon ved sitt lokale sykehus i løpet av studieperioden. Pasienter inkludert i andre kliniske studier er også kvalifisert for inkludering i denne studien så lenge de ikke blir behandlet med undersøkelsesmedisiner.

Informert samtykke vil bli innhentet i henhold til Helsinki-erklæringen og ICH-GCP-retningslinjene. Pasienter og etterforsker vil signere pasientinformasjonen som vil bli oppbevart. Pasienten vil motta en kopi av pasientopplysningene. Pasientdata vil bli registrert i Case Report Forms (CRF) og all informasjon vil bli behandlet konfidensielt. Eventuelle komplikasjoner vil bli registrert.

Glukoseklemmeberegninger

Mager kroppsmasse (lbm) estimeres ved å bruke Humes formel [12] som korrelerer godt med tritiert vann eller elektriske bioimpedansmål [13]. Secr1.fase beregnes som arealet under seruminsulin vs. tidskurve (AUC, trapesregel) i løpet av de første 10 min av klemprosedyren, og Secr2.fase beregnes som insulin AUC i løpet av den siste timen (120-180 min. ) av klemprosedyren. De samme beregningene ble også utført for C-peptidkonsentrasjoner. Glukoseavhendingshastighet (GDR) beregnes fra mengden glukose som ble infundert i løpet av den siste timen av klemmen. IS-indeksen (ISI) beregnes som GDR [mmol/kg (lbm)*min] delt på gjennomsnittlig seruminsulin (pmol/l) i samme periode. Glukoseclearance beregnes som ISI delt på gjennomsnittlig serumglukose i løpet av de siste 60 minuttene av klemmen [14].

Farmakokinetiske beregninger

Ikke-lineær blandede effekter modellering (NONMEM programvareversjon VI og Intel Fortran (versjon 8) kompileringsverktøy) vil bli brukt til å analysere dose-konsentrasjon-tidsdata for Tac ved å bruke en populasjonstilnærming. De farmakokinetiske profildataene vil bli brukt til å utvikle en farmakokinetisk modell som inkluderer effekten av store kovariater (f. alder, kjønn, kroppsstørrelse, nyrefunksjon, hematokrit, akutt avstøtningsstatus etc.) på CL/F og V/F fra 24-timers farmakokinetiske undersøkelser. Hvis det er aktuelt, vil ytterligere bunnkonsentrasjonsdata fra rutinemessig oppfølging av pasientene i studien bli brukt til å utvikle modellen.

Ekskludering av pasientdata vil kun være tillatt dersom Tac-konsentrasjoner ikke har vært i stand til å måles nøyaktig eller ved utilgjengelig informasjon som kan forstyrre farmakokinetisk evaluering, f.eks. eksakt blodprøvetakingstid eller dose gitt.

Alternativet POSTHOC, MAXEVAL=0 i NONMEM vil bli brukt til å estimere individuelle AUC0-24 og halveringstider for hvert individ. Faktisk målte Ctrough-, Cmax- og Tmax-verdier vil også bli brukt for å beskrive de farmakokinetiske egenskapene til pasientene.

Statistiske betraktninger

Eksempelstørrelse:

Basert på antakelsen om at en 15 % relativ endring i insulinsekresjon mellom de to formuleringene er klinisk relevante og et relativt standardavvik på 25 % er det nødvendig med 20 pasienter for å sikre en styrke på 80 % ved et 5 % signifikansnivå. Pasienter som dropper ut i løpet av studien vil bli erstattet.

Analyseplan:

Det primære endepunktet vil bli analysert per protokoll ved å sammenligne forholdet mellom insulinfølsomhet (Secr2.fase) for de to formuleringene. Data vil bli transformert for å oppnå normal fordeling hvis det er hensiktsmessig.

Sekundære endepunkter vil bli analysert som følger:

• Insulin Secr1.fase
• Insulinsensitivitetsindeks (ISI)
• Sammenheng mellom insulin Secr2.fase, Secr1.fase og ISI og systemisk eksponering av Tac (avledet fra individuelle NONMEM-estimeringer)
• All analyse ovenfor ble også utført for C-peptid