Wydzielanie insuliny i Advagraf (ADVA-09)

Cele studiów

Głównym celem jest porównanie wydzielania insuliny (Secr2.phase) między dwoma różnymi preparatami Tac.

Celem drugorzędnym jest porównanie wpływu dwóch preparatów na Secr1.phase, wrażliwości na insulinę i zbadać możliwe związki z indywidualnym ogólnoustrojowym narażeniem na takrolimus.

Projekt badania

Do badania zostanie włączonych dwudziestu dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki leczonych preparatem Prograf® dwa razy dziennie lub Advagraf® raz dziennie. Kwalifikujący się pacjenci mogą zostać włączeni do stabilnej fazy potransplantacyjnej (brak dostosowania dawki TAC lub epizodów ostrego odrzucania przeszczepu w ciągu poprzedzających 2 tygodni). 3-godzinna klamra hiperglikemiczna zostanie przeprowadzona, gdy pacjenci będą leczeni ich standardową formulacją Tac i powtórzona 4-6 tygodni po zmianie na alternatywną formulację Tac. Badanie klamry zostanie wykonane po podaniu porannej dawki Tac. Próbki do pomiaru stężenia Tac w pełnej krwi zostaną pobrane od wszystkich pacjentów do 24 godzin po porannym podaniu Tac. Nie wszyscy pacjenci muszą wykonywać pełne 24-godzinne badania farmakokinetyczne.

Zamiana na alternatywny preparat Tac zostanie przeprowadzona w stosunku dawek dziennych 1:1, a następnie dostosowana zgodnie z protokołem ośrodka dla minimalnych stężeń (5-10 ng/ml). Pacjenci będą spotykać się na pomiary minimalnego stężenia w Rikshospitalet w celu odpowiedniego dostosowania dawki w okresie między dwoma dniami badań.

Pacjenci

Pacjenci będą rekrutowani przede wszystkim z okolic Wielkiego Oslo, a wszystkie wizyty studyjne będą odbywać się w Rikshospitalet. W przeciwnym razie pacjenci będą postępować zgodnie ze standardowymi procedurami po przeszczepie w lokalnym szpitalu w okresie badania. Pacjenci biorący udział w innych badaniach klinicznych również kwalifikują się do włączenia do niniejszego badania, o ile nie są leczeni badanymi lekami.

Świadoma zgoda zostanie uzyskana zgodnie z Deklaracją Helsińską i wytycznymi ICH-GCP. Pacjenci i badacz podpiszą informacje o pacjencie, które będą przechowywane w aktach. Pacjent otrzyma kopię informacji o pacjencie. Dane pacjentów zostaną zapisane w formularzach zgłoszeń przypadków (CRF), a wszystkie informacje będą traktowane jako poufne. Wszelkie komplikacje zostaną odnotowane.

Obliczenia klamry glukozy

Beztłuszczową masę ciała (lbm) szacuje się za pomocą wzoru Hume'a [12], który dobrze koreluje z wodą trytową lub miarami bioimpedancji elektrycznej [13]. Faza Secr1 jest obliczana jako pole powierzchni pod krzywą insuliny w surowicy w funkcji czasu (AUC, reguła trapezoidalna) podczas pierwszych 10 minut procedury zaciskania, a Secr2.faza jest obliczana jako pole pod krzywą AUC insuliny w ciągu ostatniej godziny (120-180 min ) procedury zaciskania. Te same obliczenia przeprowadzono również dla stężeń peptydu C. Szybkość usuwania glukozy (GDR) jest obliczana na podstawie ilości glukozy podanej w ciągu ostatniej godziny zacisku. Wskaźnik IS (ISI) oblicza się jako GDR [mmol/kg (lbm)*min] podzielone przez średnią insulinę w surowicy (pmol/l) w tym samym okresie. Klirens glukozy oblicza się jako ISI podzielony przez średnie stężenie glukozy w surowicy podczas ostatnich 60 minut klamry [14].

Obliczenia farmakokinetyczne

Nieliniowe modelowanie efektów mieszanych (oprogramowanie NONMEM wersja VI i narzędzie do kompilacji Intel Fortran (wersja 8)) zostanie wykorzystane do analizy danych dawka-stężenie-czas dla Tac przy użyciu podejścia populacyjnego. Dane profilu farmakokinetycznego zostaną wykorzystane do opracowania modelu farmakokinetycznego, w tym wpływu głównych zmiennych towarzyszących (np. wiek, płeć, wielkość ciała, czynność nerek, hematokryt, stan ostrego odrzucenia itp.) na CL/F i V/F z 24-godzinnych badań farmakokinetycznych. W stosownych przypadkach do opracowania modelu zostaną wykorzystane dodatkowe dane o stężeniu minimalnym z rutynowej obserwacji pacjentów w badaniu.

Wykluczenie danych pacjenta będzie dozwolone tylko wtedy, gdy nie można było dokładnie zmierzyć stężeń Tac lub w przypadku niedostępnych informacji, które mogą zakłócać ocenę farmakokinetyczną, np. dokładnego czasu pobrania krwi lub podanej dawki.

Opcja POSTHOC, MAXEVAL=0 w NONMEM zostanie wykorzystana do oszacowania indywidualnych AUC0-24 i okresów półtrwania dla każdego osobnika. Właściwie zmierzone wartości Ctrough, Cmax i Tmax zostaną również wykorzystane do opisania właściwości farmakokinetycznych pacjentów.

Względy statystyczne

Wielkość próbki:

W oparciu o założenie, że względna zmiana wydzielania insuliny o 15% między dwoma preparatami jest istotna klinicznie, a względne odchylenie standardowe o 25%, potrzebnych jest 20 pacjentów, aby zapewnić moc 80% przy 5% poziomie istotności. Pacjenci, którzy wypadną z badania w trakcie badania, zostaną zastąpieni.

Plan analizy:

Pierwszorzędowy punkt końcowy zostanie przeanalizowany zgodnie z protokołem poprzez porównanie stosunku wrażliwości na insulinę (Secr2.phase) dla dwóch preparatów. W razie potrzeby dane zostaną przekształcone w celu uzyskania rozkładu normalnego.

Drugorzędowe punkty końcowe zostaną przeanalizowane w następujący sposób:

• Insulina Secr1.faza
• Wskaźnik wrażliwości na insulinę (ISI)
• Związek między insuliną Secr2.phase, Secr1.phase i ISI oraz ogólnoustrojowa ekspozycja na Tac (oparta na indywidualnych szacunkach NONMEM)
• Wszystkie powyższe analizy przeprowadzono również dla peptydu C