延迟释放 6MP 在克罗恩病中的多中心临床疗效和安全性研究
MultiCTR 随机双盲双模拟研究，以评估 DR 6MP 在中度活动性克罗恩病患者中的靶向回肠递送与嘌呤醇的临床疗效/安全性
研究概览
详细说明
克罗恩病 (CD) 治疗旨在通过在发作后诱导缓解和尽可能长时间地维持缓解来减少炎症。 通常用于诱导缓解的疗法是类固醇和抗-TNF-α。 另一方面，标准 6MP 起效缓慢，需要数月的给药才能发挥其治疗效果。 因此，6MP 通常用作维持治疗，而不是用于缓解。 此外，与 6MP 相关的严重 AE 包括白细胞减少症、肝毒性、胰腺炎和骨髓抑制，需要降低剂量或停止治疗。
Teva DR-6MP 项目旨在评估一种新的口服 6MP 制剂，以解决这些限制。 标准 6MP 的缓慢作用，排除了它作为诱导缓解治疗的用途，将被更快崩解、更易溶解的制剂所抵消，该制剂具有用于靶向回肠递送的肠溶包衣。 这种新配方设计用于在末端回肠（CD 肠道受累最常受影响的区域）打开，可以向受 CD 影响最严重的部位提供更高有效的局部浓度药物，刺激有效的局部免疫反应，从而导致广泛的级联反应免疫活性，引起缓解的诱导。 标准 6MP 的安全性将通过在血浆中观察到可忽略不计的 DR-6MP 制剂水平这一事实得到改善，从而避免了与全身 6MP 相关的毒性。 此外，由于 DR-6MP 剂量是固定的，不受患者体重的影响，也不受潜在的副作用影响，因此可以避免向上滴定至最佳剂量或因毒性而向下滴定所需的剂量调整。
之前对 DR-6MP 制剂进行的小型试点概念验证临床疗效和药代动力学研究证明了诱导缓解、粘膜愈合、全身免疫改善和降低全身副作用的潜力。
目前的研究旨在在更大、更严格的条件下在多个地点以随机、双盲的方式重复早期的研究，以确定是否可以重复最初令人鼓舞的结果。 此外，将测试更高剂量的 6MP (80 mg)，以确定疾病部位可能更高的局部浓度是否可以表现出更强大的临床效果。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Afula、以色列
- Ha'Emek Medical Center
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Haifa、以色列
- Rambam Medical Center
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Haifa、以色列
- Bnai Zion Hospital
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Jerusalem、以色列
- Hadassah Medical Center
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Jerusalem、以色列
- Shaarei Tzedek Medical Center
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Kfar Saba、以色列
- Meir Medical Center
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Nazareth、以色列
- Holy Family Hospital
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Rehovot、以色列
- Kaplan Medical Center
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Tel Aviv、以色列
- Tel Aviv Sourasky Medical Center
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Tel Hashomer、以色列
- Sheba medical center
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Zerifin、以色列
- Assaf Harofeh
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 男性或（未怀孕）女性，18-75 岁（含）屏幕。
- 诊断为 CD，由内窥镜检查或放射学适当记录/支持。
- W/适度活跃CD，w/屏幕CDAI分数220-450（含）
屏幕实验室测试：
- HGB >/= 8.5 克/分升，
- 血小板 >/= 100,000/ mm³
- 白细胞 >/= 3500 立方毫米
- 血清白蛋白 > 2.5 g/dL
- ALT、AST、ALK 磷、GGTP、。 总胆红素和直接胆红素 < 2xULN
- 受试者可能处于稳定状态（筛选前至少 2 周）5-ASA、慢性抗生素或低剂量口服类固醇（泼尼松龙 - 每天最多 15 毫克；布地奈德 - 每天最多 6 毫克）并继续服用药物整个研究的剂量
- 愿意并能够提供书面 ICF。
排除标准：
- 有溃疡性结肠炎或有不确定性结肠炎的诊断。
- 曾因 CD 导致临床上显着的短肠综合征而进行过肠切除术。
- 伴有瘘管性 CD 伴有脓肿的临床或放射学证据。
- 具有临床显着的 GI 阻塞症状或肠纤维化的 X 射线证据。
- W/屏幕粪便培养 + 用于肠道病原体（沙门氏菌、志贺氏菌、弯曲杆菌）或艰难梭菌毒素测定。
- 有持续性肠梗阻、肠穿孔、不受控制的胃肠道出血、腹腔脓肿、感染或中毒性巨结肠的病史。
- 有胃肠道恶性肿瘤或 IBD 相关的恶性肠道变化史。
- 在第 1 次研究给药前 4 周内进行过手术/大手术。
- 接受基本饮食或肠外营养。
- 具有临床显着/不稳定的医学/外科疾病的当前体征/症状，妨碍安全/完整的研究参与，由医学病史、PE、ECG、实验室测试或影像学确定。 这些病症可能包括严重的、进行性的或不受控制的肾病、代谢病、肝病、血液病、内分泌病、肺病、心血管病、精神病学、神经病、脑病或自身免疫性疾病。
- 在第一次研究给药前 12 周内患有严重感染，例如肝炎、肺炎、肾盂肾炎。 不太严重的感染，如急性 UR 道感染或简单的 UT 感染不被视为排除 - 由 PI 自行决定。
- 有目前已知的恶性肿瘤/恶性肿瘤前病变/过去 5 年内有恶性肿瘤史，不包括基底细胞癌。
- 有凝血病史。
- 有卟啉症，因为它可能会干扰 CD 腹痛的评估。
- 先前硫嘌呤失败导致严重 AE（例如：严重胰腺炎、白细胞减少、肝毒性或骨髓抑制）的 W/ hx，以排除任何剂量的 addtl tx w/6MP
- 在第一次研究剂量前 6 个月内服用（+在研究期间） 积极接种疫苗（活的减毒细菌/病毒病原体）
在第一次研究剂量前 6 周内服用（+ 在研究期间）：
- 抗 TNFα（英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗）
- 抗整合素（那他珠单抗）
- 抗肿瘤药，包括甲氨蝶呤、盐酸柔红霉素
在第一次研究剂量前 4 周内服用（+ 在研究期间）：
- 免疫抑制剂，例如 AZA、6-MP（即研究期间指定的 6MP 药物除外）、环孢菌素、他克莫司、霉酚酸酯或沙利度胺。
- 抗生素或口服/静脉注射皮质类固醇（研究期间允许的口服泼尼松龙除外，按照方案作为挽救疗法）。
- Tx w/ 已知会诱导/抑制内源性肝药物代谢的药物，例如巴比妥酸盐、吩噻嗪、西咪替丁、卡马西平等。
- 抗凝治疗如：肝素、华法林、醋硝香豆素。
- 引起血液恶液质或具有潜在的免疫功能障碍、骨髓抑制和/或 CD 症状（腹泻、腹痛）的药物。
- 涉及病原体灭活形式或纯化抗原蛋白的疫苗接种（注意：任何时候都允许进行涉及抗体接种的被动免疫）
Tx w/in 2 wks prior 1st study dose (+ during study) IV or oral steroids (prednisolone or budesonide) 抗生素
注意：2 个 impt 例外 (a) 受试者口服类固醇或抗生素依赖性活动性 CD (CDAI 220-450) 尽管有这些 txs，但仍可能继续使用稳定（>=2wks at screen）剂量提供的 tx，并在整个过程中保持该剂量研究 (b) 研究期间需要类固醇拯救的受试者
在第一次研究剂量前 7 天服用 w/in（+ 在研究期间）：
- 已知会影响胃肠动力的抗胆碱能药物或其他药物。
- 别嘌醇
- 质子泵抑制剂或其他影响胃酸度的药物
- 体重低于 42.5 公斤。
- 在屏幕上怀孕/哺乳，或打算在学习期间。
- 育龄妇女未采用可接受的节育方法[可接受的方法：手术绝育、宫内节育器、避孕药具（口服、贴剂或长效注射剂）、伴侣的输精管结扎术、双重保护方法（避孕套或带有杀精子剂的隔膜）或禁欲].
- 有药物滥用和/或酒精滥用的当前/历史。
- 大部分或完全卧床不起，几乎没有自理能力。
- 已知对 6-MP 或研究药物的任何非活性成分过敏或过敏（例如：乳糖不耐受）。
- 在第一次研究剂量之前的 12 周内使用研究药物参加了其他临床试验。
- 在研究期间计划择期手术或住院（这可能会干扰研究依从性/结果）。
- 无法与调查人员/工作人员进行良好沟通（即语言问题、智力发育不良或脑功能受损）。
- 在试用期间不可用，无法遵守 w/schedule，可能不合规，或因任何其他原因被 PI 认为不合适。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：延迟发布 6MP
6 用于靶向回肠给药的巯基嘌呤延迟释放口服片剂，每晚睡前给药一次，持续 12 周。 剂量为 2 x 40 mg DR-6MP（总剂量为 80 mg DR-6MP）。 |
延迟释放口服片剂，用于回肠给药，80 毫克，每晚睡前一次，持续 12 周。 由于研究药物必须采用盲法，因此随机分配到该组的患者将接受以下药物： 80 mg DR-6MP：2 片活性 40 mg DR-6MP 药片。
其他名称：
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有源比较器：嘌呤醇
6 巯基嘌呤片剂 (50 mg) 口服给药，剂量为 1-1.5 mg/kg 体重，每日一次，持续 12 周。
个体患者的剂量范围从 50 毫克到 150 毫克不等，包括每天 75、100 和 125 毫克，具体取决于患者基线时的体重，然后根据需要每隔两周向上滴定至临床疗效。
如果 AE 的发生保证剂量减少，也可以降低剂量。
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口服片剂，每天上午服用一次，持续 12 周。嘌呤醇只有 50 毫克片剂；在整个研究过程中，随机分配到该组的患者将接受不同的剂量（取决于基线体重和 AE 概况）；并且研究药物将被设盲。
因此，患者被随机分配到该组以接受活性嘌呤醇/可比较安慰剂的联合治疗。
例如：50 毫克嘌呤醇 = 1 片活性 50 毫克片剂，2 片类似的安慰剂片剂； 100 毫克嘌呤醇 = 2 片活性 50 毫克片剂，1 片安慰剂片剂； 150 毫克嘌呤醇 = 3 片活性 50 毫克片剂。
接受 75 mg 或 125 mg 的患者将分别接受 50 mg 和 100 mg 或 100 mg 和 150 mg 的交替日剂量，以达到 75 mg 或 125 mg 的每周平均剂量。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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研究结束时有临床反应的受试者比例
大体时间：12周
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临床反应定义为 CDAI 评分（克罗恩病活动指数）较基线降低 100 分，或缓解（CDAI 评分 <150），即使 CDAI 评分较基线降低不到 100 分也是如此
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12周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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临床反应时间
大体时间：第 2、4、6、8 或 12 周
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虽然主要结果是评估在第 12 周时出现临床反应的患者比例，但我们也有兴趣了解在治疗期间（即第 2 周和第 12 周之间），每个治疗组实际上是否达到了这种临床反应，并且如果一直维持到研究结束（第 12 周）
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第 2、4、6、8 或 12 周
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合作者和调查者
赞助
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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