Multisenter klinisk effekt- og sikkerhetsstudie av forsinket utgivelse 6MP ved Crohns sykdom
MultiCTR randomisert dobbeltblind dobbeltdummy-studie for å evaluere klinisk effekt/sikkerhet av DR 6MP for målrettet ileal-levering vs purinethol hos pasienter med moderat aktiv Crohns sykdom
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Behandling med Crohns sykdom (CD) er rettet mot å redusere betennelse via induksjon av remisjon etter en oppblussing og opprettholdelse av remisjonen så lenge som mulig. Terapi som vanligvis brukes for å indusere remisjon er steroider og anti-TNF-a. Standard 6MP på den annen side har en langsom innsettende virkning og krever flere måneders administrering før dens terapeutiske effekter blir synlige. Derfor brukes 6MP vanligvis som vedlikeholdsterapi, i stedet for for remisjon. Videre inkluderer alvorlige AE-er assosiert med 6MP leukopeni, hepatoksisitet, pankreatitt og benmargssuppresjon, som krever reduksjon av dose eller seponering av behandling.
Teva DR-6MP-prosjektet ble utformet for å evaluere en ny oral 6MP-formulering som ville håndtere disse begrensningene. Den langsomme virkningen av standard 6MP, som utelukker bruken av den som behandling for induksjon av remisjon, vil bli oppveid av en raskere disintegrerende, mer løselig formulering med et enterisk belegg for målrettet ileal-levering. Denne nye formuleringen designet for å åpne ved den terminale ileum, det mest berørte området av CD-tarminvolvering, kan levere høyere effektive lokale konsentrasjoner av medikament til stedet som er mest påvirket av CD, og stimulere en effektiv lokal immunologisk respons, noe som resulterer i en kaskade av utbredt immunologisk aktivitet, som fremkaller en induksjon av remisjon. Sikkerheten til standard 6MP vil bli forbedret av det faktum at ubetydelige nivåer av DR-6MP-formuleringen har blitt observert i plasma, noe som unngår toksisitetene forbundet med systemisk 6MP. Siden DR-6MP-dosen er fast og ikke er underlagt pasientens vekt, og heller ikke potensielt bivirkninger, kan dosejusteringene som kreves for opptitrering til optimal dose, eller nedtitrering på grunn av toksisitet, unngås.
Tidligere små, pilot-proof-of-concept klinisk effekt og farmakokinetiske studier av DR-6MP-formuleringen viste potensialet for induksjon av remisjon, slimhinneheling, systemisk immunologisk forbedring og lavere systemiske bivirkninger.
Den nåværende studien er designet for å gjenta de tidligere studiene under større, mer strenge forhold på en randomisert, dobbeltblind måte på flere steder for å finne ut om de første oppmuntrende resultatene kan gjentas. Dessuten vil en høyere dose på 6MP (80 mg) bli testet for å fastslå om antagelig høyere lokale konsentrasjoner på sykdomsstedet kan gi en mer robust klinisk effekt.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Afula, Israel
- Ha'Emek Medical Center
-
Haifa, Israel
- Rambam Medical Center
-
Haifa, Israel
- Bnai Zion Hospital
-
Jerusalem, Israel
- Hadassah Medical Center
-
Jerusalem, Israel
- Shaarei Tzedek Medical Center
-
Kfar Saba, Israel
- Meir Medical Center
-
Nazareth, Israel
- Holy Family Hospital
-
Rehovot, Israel
- Kaplan Medical Center
-
Tel Aviv, Israel
- Tel Aviv Sourasky Medical Center
-
Tel Hashomer, Israel
- Sheba Medical Center
-
Zerifin, Israel
- Assaf Harofeh
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Mann eller (ikke-gravid) kvinne, 18-75 år (inkl.) ved skjerm.
- Diagnostisert m/CD, hensiktsmessig dokumentert/støttet av endoskopi eller radiologi.
- Med moderat aktiv CD, med skjerm CDAI-score 220–450 (inklusive)
Skjermlaboratorietester:
- HGB >/= 8,5 g/dL,
- Blodplater >/= 100 000/ mm³
- WBC >/= 3500 mm³
- Serumalbumin > 2,5 g/dL
- ALT, AST, ALK Phos, GGTP,. total og direkte bilirubin < 2xULN
- Forsøkspersonene kan være på stabil (i minst 2 uker før screening) 5-ASA, kroniske antibiotika eller lavdose orale steroider (prednisolon opptil 15 mg daglig; budesonid opptil 6 mg daglig) og forbli på stoffet ved det dose gjennom hele studien
- Villig og i stand til å gi skriftlig ICF.
Ekskluderingskriterier:
- Med ulcerøs kolitt eller med diagnose av ubestemt kolitt.
- Med tidligere tarmreseksjon på grunn av CD som resulterer i klinisk signifikant korttarmsyndrom.
- Med fistulerende CD med klinikk eller røntgenologiske tegn på abscess.
- Med klinisk signifikante GI-obstruktive symptomer eller røntgenbevis på fibrosert tarm.
- M/ screen avføringskultur + for enteriske patogener (Salmonella, Shigella, Campylobacter) eller Clostridium difficile toksinanalyse.
- Med vedvarende intestinal obstruksjon, tarmperforering, ukontrollert GI-blødning, abdominal abscess, infeksjon eller giftig megakolon.
- W/hx av malignitet i mage-tarmkanalen eller IBD-assosierte maligne tarmforandringer.
- Med operasjon/større prosedyre i 4 uker før første studiedose.
- Får elementær diett eller parenteral ernæring.
- Med nåværende tegn/symptomer på klinisk signifikant/ustabil medisin/kirurgisk tilstand som utelukker sikker/fullstendig studiedeltakelse, bestemt av medisinsk historie, PE, EKG, laboratorietester eller bildediagnostikk. Slike tilstander kan inkludere alvorlig, progressiv eller ukontrollert nyre-, metabolsk, hepatisk, hematologisk, endokrin, pulmonal, kardiovaskulær, psykiatrisk, nevrologisk, cerebral eller autoimmun sykdom.
- Med alvorlige infeksjoner, som hepatitt, lungebetennelse, pyelonefritt med 12 uker før første studiedose. Mindre alvorlige infeksjoner som akutte UR-kanalinfeksjoner eller ukomplisert UT-infeksjon anses ikke som ekskludering - etter PIs skjønn.
- Med kjent malignitet/pre-maligne lesjoner/hx malignitet m/i siste 5 år, unntatt basalcellekarsinom.
- Med hx av koagulopati.
- Med porfyri da det kan forstyrre med vurdering av CD-magesmerter.
- W/hx av tidligere tiopurinsvikt som resulterer i alvorlig AE (eks: alvorlig pankreatitt, leukopeni, hepatoksisitet eller benmargssuppresjon) for å utelukke addtl tx med 6MP ved enhver dose
- Tar w/in 6 måneder før 1. studiedose (+under studien) Aktive vaksinasjoner (levende svekkede bakterielle/virale patogener)
Inntak 6 uker før første studiedose (+ under studien):
- Anti-TNFα (infliximab, etanercept, adalimumab)
- Antiintegrin (natalizumab)
- Anti-neoplastiske midler, inkl. metotreksat, daunorubicinhydroklorid
Inntak innen 4 uker før første studiedose (+ under studien):
- Immundempende midler som AZA, 6-MP (dvs. annet enn 6MP-legemiddel tildelt under studien), ciklosporin, takrolimus, mykofenolatmofetil eller thalidomid.
- Antibiotika eller orale/IV-kortikosteroider (annet enn oral prednisolon tillatt under studien som redningsterapi i henhold til protokoll).
- Tx med legemidler som er kjent for å indusere/hemme endogen levermetabolisme som barbiturater, fenotiaziner, cimetidin, karbamazepin etc.
- Anti-koagulant terapi som: heparin, warfarin, acenocoumarol.
- Medisiner som induserer bloddyskrasier eller med potensial for immundysfunksjon, benmargsdepresjon og/eller symptomer på CD (diaré, magesmerter).
- Vaksinasjoner som involverer inaktiverte former for patogener eller rensede antigene proteiner (Merk: passiv immunisering som involverer antistoffinokulering tillatt til enhver tid)
Tx w/i 2 uker før 1. studiedose (+ under studien) IV eller orale steroider (prednisolon eller budesonid) Antibiotika
Merk: 2 impt-unntak (a) Individer som er orale steroid- eller antibiotikaavhengige med aktiv CD (CDAI 220-450) til tross for disse txene, kan forbli på tx gitt på stabil (>=2 uker på skjermen) dose og forbli på den dosen gjennom hele studie (b) Forsøkspersoner som trenger steroid-redning under studien
Inntak 7 dager før første studiedose (+ under studien):
- Antikolinerge eller andre legemidler som er kjent for å påvirke GI-motiliteten.
- Allopurinol
- Protonpumpehemmere eller andre legemidler som påvirker surheten i magen
- M/kroppsvekt under 42,5 kg.
- Gravid/ammende ved skjerm, eller har tenkt å være under studiet.
- Kvinner i fertil alder som ikke praktiserer akseptabel prevensjonsmetode [akseptable metoder: kirurgisk sterilisering, spiral, prevensjonsmiddel (oralt, plaster eller langtidsvirkende injiserbart), partners vasektomi, dobbeltbeskyttelsesmetode (kondom eller diafragma m/ spermicid) eller abstinens ].
- M/ aktuell/hx av narkotika- og/eller alkoholmisbruk.
- Stort sett eller helt sengeliggende og med liten kapasitet til egenomsorg.
- Med kjent allergi eller overfølsomhet overfor 6-MP eller en hvilken som helst inaktiv komponent av studiemedikamentet (eks.: laktoseintolerant).
- Deltok i andre kliniske studier med undersøkelsesmedisiner innen 12 uker før 1. studiedose.
- M/ planlagt elektiv kirurgi eller sykehusinnleggelse under studien (som kan forstyrre studiesamsvar/utfall).
- M/manglende evne til å kommunisere godt med etterforskere/personell (dvs. språkproblem, dårlig mental utvikling eller nedsatt hjernefunksjon).
- Utilgjengelig for prøveperioden, ikke i stand til å overholde planen, er sannsynligvis ikke-kompatibel, eller følte seg uegnet av PI av en annen grunn.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Trippel
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Forsinket utgivelse 6MP
6 Mercaptopurin oral tablett med forsinket frigjøring for målrettet ileal levering, som skal administreres en gang om natten før sengetid, i 12 uker. Dosen er 2 x 40 mg DR-6MP (total dose, 80 mg DR-6MP). |
Forsinket utgivelse oral tablett for ileal medikamentlevering, 80 mg, en gang om natten før sengetid, i 12 uker. Siden studiemedikamentet må blindes, vil pasienter randomisert til denne armen motta følgende: 80 mg DR-6MP: 2 aktive 40 mg DR-6MP tabletter.
Andre navn:
|
|
Aktiv komparator: Purinethol
6 Merkaptopurintablett (50 mg) administrert oralt, i doser på 1-1,5 mg/kg kroppsvekt, daglig i 12 uker.
Individuelle pasientdoser varierer fra 50 mg til 150 mg, inkludert 75, 100 og 125 mg daglig, i henhold til pasientvekt ved baseline, og blir deretter opptitrert til klinisk effekt med to ukers intervaller, etter behov.
Doser kan også bli nedtitrert hvis forekomster av AEs tilsier dosereduksjon.
|
Oral(e) tablett(er) som skal administreres én gang daglig om morgenen, i 12 uker. Purinethol er kun tilgjengelig som en 50 mg tablett; Pasienter som er randomisert til denne armen vil motta varierende doser (avhengig av baseline kroppsvekt og AE-profil) gjennom hele studien, og studiemedikamentet som skal blindes.
Derfor ble pasienter randomisert til denne armen for å få en kombinasjon av aktiv Purinethol/sammenlignbar placebo.
For eksempel: 50 mg Purinethol= 1 aktiv 50 mg tablett, 2 sammenlignbare placebotabletter; 100 mg Purinethol = 2 aktive 50 mg tabletter, 1 placebotablett; 150 mg Purinethol = 3 aktive 50 mg tabletter.
Pasienter som får 75 mg eller 125 mg vil motta vekslende daglige doser på henholdsvis 50 og 100 mg, eller 100 og 150 mg, for å komme frem til en ukentlig gjennomsnittsdose på 75 mg eller 125 mg.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Andel forsøkspersoner med klinisk respons ved studieslutt
Tidsramme: 12 uker
|
Klinisk respons er definert som en reduksjon i CDAI-score (Crohns sykdomsaktivitetsindeks) med 100 poeng fra baseline, eller remisjon (CDAI-score <150), selv om den oppnås med en reduksjon av CDAI-score på mindre enn 100 poeng fra baseline
|
12 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Tid til klinisk respons
Tidsramme: Uke 2, 4, 6, 8 eller 12
|
Selv om det primære resultatet er å vurdere andelen pasienter med klinisk respons ved uke 12, er vi også interessert i å se hvor tidlig i løpet av behandlingen (dvs. mellom uke 2 og 12), ble denne kliniske responsen faktisk oppnådd for hver behandlingsgruppe, og hvis den ble opprettholdt til slutten av studien (uke 12)
|
Uke 2, 4, 6, 8 eller 12
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i fordøyelsessystemet
- Gastrointestinale sykdommer
- Gastroenteritt
- Tarmsykdommer
- Inflammatoriske tarmsykdommer
- Crohns sykdom
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Nukleinsyresyntesehemmere
- Enzymhemmere
- Antimetabolitter, antineoplastisk
- Antimetabolitter
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Merkaptopurin
Andre studie-ID-numre
- Protocol C2/13/DR-6MP-02
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .