Studio clinico multicentrico sull'efficacia e sulla sicurezza del rilascio ritardato di 6 MP nella malattia di Crohn
Studio MultiCTR randomizzato in doppio cieco double-dummy per valutare l'efficacia/sicurezza clinica di DR 6MP per il parto ileale mirato rispetto al purinetolo in pazienti con malattia di Crohn moderatamente attiva
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
La terapia della malattia di Crohn (MC) ha lo scopo di ridurre l'infiammazione attraverso l'induzione della remissione dopo una riacutizzazione e il mantenimento della remissione il più a lungo possibile. Le terapie comunemente utilizzate per indurre la remissione sono gli steroidi e gli anti-TNF-a. Il 6MP standard, invece, ha un inizio d'azione lento e richiede diversi mesi di somministrazione prima che i suoi effetti terapeutici diventino evidenti. Pertanto, 6 MP viene tipicamente utilizzato come terapia di mantenimento, piuttosto che per la remissione. Inoltre, gli eventi avversi gravi associati a 6MP includono leucopenia, epatotossicità, pancreatite e soppressione del midollo osseo, che richiedono una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento.
Il progetto Teva DR-6MP è stato ideato per valutare una nuova formulazione orale di 6MP che affronti queste limitazioni. L'azione lenta del 6MP standard, che ne preclude l'uso come trattamento per l'induzione della remissione, sarebbe compensata da una formulazione a disintegrazione più rapida e più solubile con un rivestimento enterico per il rilascio ileale mirato. Questa nuova formulazione progettata per aprirsi nell'ileo terminale, l'area più comunemente interessata dal coinvolgimento intestinale della MC, potrebbe fornire concentrazioni locali efficaci più elevate di farmaco nel sito più colpito dalla MC, stimolando un'efficace risposta immunologica locale, con conseguente cascata di diffusi attività immunologica, evocando un'induzione della remissione. La sicurezza del 6MP standard sarebbe migliorata dal fatto che nel plasma sono stati osservati livelli trascurabili della formulazione di DR-6MP, ovviando alle tossicità associate al 6MP sistemico. Inoltre, poiché la dose del DR-6MP è fissa e non è soggetta al peso del paziente, né potenzialmente a effetti collaterali, si potrebbero evitare gli aggiustamenti della dose richiesti per l'aumento della dose alla dose ottimale o la diminuzione a causa della tossicità.
Precedenti piccoli studi pilota sull'efficacia clinica e sulla farmacocinetica della formulazione DR-6MP hanno dimostrato il potenziale per l'induzione della remissione, la guarigione della mucosa, il miglioramento immunologico sistemico e gli effetti collaterali sistemici inferiori.
L'attuale studio è progettato per ripetere gli studi precedenti in condizioni più ampie e rigorose in modo randomizzato, in doppio cieco in più siti per accertare se i risultati iniziali incoraggianti potrebbero essere ripetuti. Inoltre, una dose più alta di 6MP (80 mg) sarà testata per accertare se concentrazioni locali presumibilmente più elevate nel sito della malattia possano mostrare un effetto clinico più robusto.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Afula, Israele
- Ha'Emek Medical Center
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Haifa, Israele
- Rambam Medical Center
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Haifa, Israele
- Bnai Zion Hospital
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Jerusalem, Israele
- Hadassah Medical Center
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Jerusalem, Israele
- Shaarei Tzedek Medical Center
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Kfar Saba, Israele
- Meir Medical Center
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Nazareth, Israele
- Holy Family Hospital
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Rehovot, Israele
- Kaplan Medical Center
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Tel Aviv, Israele
- Tel Aviv Sourasky Medical Center
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Tel Hashomer, Israele
- Sheba Medical Center
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Zerifin, Israele
- Assaf Harofeh
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Maschio o femmina (non gravida), 18-75 anni (incl) allo schermo.
- Diagnosi con MC, adeguatamente documentata/supportata da endoscopia o radiologia.
- Con CD moderatamente attivo, con punteggio CDAI dello schermo 220-450 (incluso)
Prove di laboratorio sullo schermo:
- HGB >/= 8,5 g/dL,
- Piastrine >/= 100.000/ mm³
- WBC >/= 3500 mm³
- Albumina sierica > 2,5 g/dL
- ALT, AST, ALK Phos, GGTP,. bilirubina totale e diretta < 2xULN
- I soggetti possono essere in terapia stabile (per almeno 2 settimane prima dello screening) con 5-ASA, antibiotici cronici o steroidi orali a basso dosaggio (prednisolone fino a 15 mg al giorno; budesonide fino a 6 mg al giorno) e continuare a prendere il farmaco a quel dose durante lo studio
- Disponibile e in grado di fornire ICF scritto.
Criteri di esclusione:
- Con colite ulcerosa o con diagnosi di colite indeterminata.
- Con precedente resezione intestinale dovuta a CD che ha portato a sindrome dell'intestino corto clinicamente significativa.
- Con CD fistolizzante con evidenza clinica o radiologica di ascesso.
- Con sintomi di ostruzione gastrointestinale clinicamente significativi o evidenza radiografica di intestino fibroso.
- W/ coltura fecale di screening + per patogeni enterici (Salmonella, Shigella, Campylobacter) o test della tossina di Clostridium difficile.
- W/ hx di ostruzione intestinale persistente, perforazione intestinale, emorragia gastrointestinale incontrollata, ascesso addominale, infezione o megacolon tossico.
- W/hx di malignità del tratto gastrointestinale o alterazioni intestinali maligne associate a IBD.
- Con intervento chirurgico/procedura principale nelle 4 settimane precedenti la prima dose dello studio.
- Ricevere una dieta elementare o nutrizione parenterale.
- Con segni/sintomi attuali di condizione medica/chirurgica clinicamente significativa/instabile che preclude la partecipazione sicura/completa allo studio, determinata da anamnesi medica, EP, ECG, test di laboratorio o imaging. Tali condizioni possono includere malattie renali, metaboliche, epatiche, ematologiche, endocrine, polmonari, cardiovascolari, psichiatriche, neurologiche, cerebrali o autoimmuni gravi, progressive o non controllate.
- Con infezioni gravi, come epatite, polmonite, pielonefrite con 12 settimane prima della 1a dose dello studio. Infezioni meno gravi come infezioni acute del tratto UR o infezioni UT non complicate non considerate esclusioni - a discrezione del PI.
- Con tumore maligno attualmente noto/lesioni pre-maligne/hx di tumore maligno con/negli ultimi 5 anni, escluso carcinoma basocellulare.
- W/ hx di coagulopatia.
- Con porfiria in quanto potrebbe interferire con la valutazione del dolore addominale CD.
- W/ hx di precedente fallimento della tiopurina con conseguente grave evento avverso (es: grave pancreatite, leucopenia, epatotossicità o soppressione del midollo osseo) in modo da precludere addtl tx w/ 6MP a qualsiasi dose
- Assunzione w/in 6 mesi prima della 1a dose dello studio (+durante lo studio) Vaccinazioni attive (patogeni batterici/virali vivi attenuati)
Assunzione w/in 6 settimane prima della 1a dose di studio (+ durante lo studio):
- Anti-TNFα (infliximab, etanercept, adalimumab)
- Anti-integrina (natalizumab)
- Antineoplastici, incluso metotrexato, daunorubicina cloridrato
Assunzione w/in 4 settimane prima della 1a dose di studio (+ durante lo studio):
- Immunosoppressori come AZA, 6-MP (ovvero, diverso dal farmaco 6MP assegnato durante lo studio), ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetile o talidomide.
- Antibiotici o corticosteroidi orali/IV (diversi dal prednisolone orale consentito durante lo studio come terapia di salvataggio come da protocollo).
- Tx con farmaci noti per indurre/inibire il metabolismo dei farmaci epatici endogeni come barbiturici, fenotiazine, cimetidina, carbamazepina ecc.
- Terapia anticoagulante come: eparina, warfarin, acenocumarolo.
- Farmaci che inducono discrasie ematiche o con potenziale disfunzione immunitaria, depressione midollare e/o sintomi di CD (diarrea, dolore addominale).
- Vaccinazioni che coinvolgono forme inattivate di agenti patogeni o proteine antigeniche purificate (Nota: immunizzazione passiva che coinvolge inoculazioni di anticorpi consentite in qualsiasi momento)
Tx w/in 2 settimane prima della 1a dose dello studio (+ durante lo studio) IV o steroidi orali (prednisolone o budesonide) Antibiotici
Nota: 2 eccezioni impt (a) I soggetti dipendenti da steroidi orali o antibiotici con CD attivo (CDAI 220-450) nonostante questi tx, possono rimanere su tx a condizione di una dose stabile (> = 2 settimane allo schermo) e rimanere a quella dose per tutto il tempo studio (b) Soggetti che richiedono il salvataggio con steroidi durante lo studio
Assunzione w/in 7 giorni prima della prima dose dello studio (+ durante lo studio):
- Anticolinergici o altri farmaci noti per influenzare la motilità gastrointestinale.
- Allopurinolo
- Inibitori della pompa protonica o altri farmaci che influenzano l'acidità gastrica
- Con peso corporeo inferiore a 42,5 kg.
- Incinta/allattamento allo schermo o intenzione di esserlo durante lo studio.
- Donne in età fertile che non praticano un metodo accettabile di controllo delle nascite [metodi accettabili: sterilizzazione chirurgica, IUD, contraccettivo (orale, cerotto o iniettabile a lunga durata d'azione), vasectomia del partner, metodo a doppia protezione (preservativo o diaframma con spermicida) o astinenza ].
- W/ corrente/hx di abuso di droghe e/o alcol.
- In gran parte o totalmente costretto a letto e con scarsa capacità di prendersi cura di sé.
- Con allergia o ipersensibilità nota al 6-MP o a qualsiasi componente inattivo del farmaco oggetto dello studio (es: intollerante al lattosio).
- - Partecipazione ad altri studi clinici utilizzando farmaci sperimentali entro 12 settimane prima della prima dose dello studio.
- Con intervento chirurgico elettivo pianificato o ricovero in ospedale durante lo studio (che potrebbe interferire con la compliance/l'esito dello studio).
- Con incapacità di comunicare bene con gli investigatori/il personale (ad esempio, problemi di linguaggio, scarso sviluppo mentale o funzione cerebrale compromessa).
- Non disponibile per la durata della prova, incapace di rispettare il programma, probabilmente non conforme o ritenuto inadatto dal PI per qualsiasi altro motivo.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Triplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Rilascio ritardato 6MP
6 Compresse orali a rilascio ritardato di mercaptopurina per il rilascio ileale mirato, da somministrare una volta la sera prima di coricarsi, per 12 settimane. La dose è 2 x 40 mg DR-6MP (dose totale, 80 mg DR-6MP). |
Compressa orale a rilascio ritardato per la somministrazione ileale di farmaci, 80 mg, una volta la sera prima di coricarsi, per 12 settimane. Poiché il farmaco in studio deve essere in cieco, i pazienti randomizzati in questo braccio riceveranno quanto segue: 80 mg di DR-6MP: 2 compresse attive di DR-6MP da 40 mg.
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Purinetolo
6 compresse di Mercaptopurina (50 mg) somministrate per via orale, a dosi di 1-1,5 mg/kg di peso corporeo, giornalmente per 12 settimane.
Le dosi dei singoli pazienti vanno da 50 mg a 150 mg, inclusi 75, 100 e 125 mg al giorno, in base al peso del paziente al basale, e poi vengono titolate fino all'efficacia clinica a intervalli di due settimane, se necessario.
Le dosi possono anche essere ridotte se il verificarsi di AE richiede una riduzione della dose.
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Compresse orali da somministrare una volta al giorno al mattino, per 12 settimane. Purinethol è disponibile solo in compresse da 50 mg; i pazienti randomizzati in questo braccio riceveranno dosi variabili (a seconda del peso corporeo al basale e del profilo dell'evento avverso) durante lo studio; e il farmaco in studio dovrà essere messo in cieco.
Pertanto, i pazienti randomizzati in questo braccio ricevevano la combinazione di Purinethol attivo/placebo comparabile.
Ad esempio: 50 mg di Purinethol= 1 compressa attiva da 50 mg, 2 compresse placebo comparabili; 100 mg di purinetolo = 2 compresse attive da 50 mg, 1 compressa placebo; 150 mg di purinetolo = 3 compresse attive da 50 mg.
I pazienti che ricevono 75 mg o 125 mg riceveranno dosi giornaliere alternate di 50 e 100 mg, o 100 e 150 mg, rispettivamente, per arrivare a una dose media settimanale di 75 mg o 125 mg.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Proporzione di soggetti con risposta clinica alla fine dello studio
Lasso di tempo: 12 settimane
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La risposta clinica è definita come una riduzione del punteggio CDAI (Crohn's Disease Activity Index) di 100 punti rispetto al basale, o remissione (punteggio CDAI <150), anche se ottenuta con una riduzione del punteggio CDAI inferiore a 100 punti rispetto al basale
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12 settimane
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tempo alla risposta clinica
Lasso di tempo: Settimana 2, 4, 6, 8 o 12
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Sebbene l'esito primario sia valutare la percentuale di pazienti con risposta clinica alla settimana 12, siamo anche interessati a vedere quanto presto durante il trattamento (cioè tra le settimane 2 e 12), questa risposta clinica è stata effettivamente raggiunta per ciascun gruppo di trattamento e se è stato mantenuto fino alla fine dello studio (settimana 12)
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Settimana 2, 4, 6, 8 o 12
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Pubblicazioni e link utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie dell'apparato digerente
- Malattie gastrointestinali
- Gastroenterite
- Malattie intestinali
- Malattie infiammatorie intestinali
- Malattia di Crohn
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Inibitori della sintesi degli acidi nucleici
- Inibitori enzimatici
- Antimetaboliti, Antineoplastici
- Antimetaboliti
- Agenti antineoplastici
- Agenti immunosoppressivi
- Fattori immunologici
- Mercaptopurina
Altri numeri di identificazione dello studio
- Protocol C2/13/DR-6MP-02
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