酸敏感离子通道会导致胃灼热吗？

现在已经确定患有胃食管反流病（侵蚀性和非侵蚀性形式）的患者在食管活检中具有食管复层鳞状上皮细胞的病变，称为“扩张的细胞间隙（DIS）”。 这种损伤很重要，因为它反映了由于酸对紧密连接造成的损伤而导致的细胞旁通透性增加 [1]。 此外，非侵蚀食管上皮细胞旁通透性的增加提供了一个合理的解释，可以解释为什么胃灼热发生在非糜烂性反流病 (NERD) 患者胃酸反流（或食管酸灌注）发作期间，而健康受试者则不会，这就是因为鲁米那酸现在能够以足以酸化细胞间隙的量在细胞之间扩散 [2]。 此外，细胞间 pH 值的降低可能会引发胃灼热，因为它能够刺激食道粘膜内的痛觉神经元（伤害感受器）；来自这些神经元的信号被传输到中枢神经系统以感知胃灼热。 临床和实验证据支持这些概念，因为大多数患者服用抗酸剂可缓解胃灼热，而质子泵抑制剂 (PPI) 可预防胃灼热，而且当 PPI 控制胃灼热时，它们还会导致鳞状上皮 DIS 消退 [3]。 此外，许多归类为 PPI 部分反应者的 NERD 患者越来越有可能通过与 NERD 的 PPI 完全反应者相同的机制发生胃灼热。 这是因为 PPI 只会将胃 pH 值升高至 ~ pH 5，甚至这种“弱酸性”反流物已被证明与胃灼热有关 [4]。 这样做的原因是，在上皮屏障破裂的情况下，弱酸性回流仍然能够将细胞间隙酸化到足以激活伤害感受器的水平——后者是这种情况，因为伤害感受器即使在适度酸性的 pH 下也能被激活pH 6.0-pH 7.0（见下文）。

食管粘膜有两个伤害感受器，它们是调节 NERD 胃灼热的候选者。 它们是：a) 一种辣椒素敏感的瞬时受体电位香草素受体 (TRPV)-1，和 b) 一种阿米洛利可抑制的酸敏感离子通道 (ASIC)，亚型 2。这两种伤害感受器类型都支配食管粘膜并且是由环境（细胞间）pH 值的小幅下降激活 [5,6]。 最近，人们在寻找 TRPV-1 在食管酸灌注过程中引起胃灼热的作用 [7]。 这是通过用假定足以使 TRPV-1 脱敏的量向食道灌注辣椒素，然后用酸灌注以查看它是否能阻止胃灼热来完成的。 然而，结果是负面的，因为酸仍然会引起胃灼热。 由此，可以得出结论，胃灼热不是由 TRPV-1 介导的，就是辣椒素未能充分使 TRPV-1 脱敏。 我们建议检验辣椒素未能阻止这些受试者胃灼热的假设是因为介导胃灼热的实际伤害感受器是粘膜 ASIC 而不是 TRPV-1。 该假设将在一项双盲交叉研究中进行检验，该研究旨在确定食管灌注 ASIC 抑制剂阿米洛利是否可以阻断 PPI 完全反应者和 PPI 部分反应者 NERD 中因酸灌注引起的胃灼热 [8]。 预期是，与安慰剂相比，阿米洛利很容易扩散到完整的食管上皮细胞，将降低频率并延长发作时间并降低由食管酸灌注引起的胃灼热的严重程度。 这样的结果将支持粘膜 ASIC，而不是 TRPV-1，作为 NERD 胃灼热的介质，并提高人们对 ASIC 作为 PPI 部分反应者 NERD 子集的潜在治疗靶点的兴趣。