Dragen zuurgevoelige ionenkanalen bij aan brandend maagzuur?

Het is nu algemeen bekend dat patiënten met gastro-oesofageale refluxziekte - zowel erosieve als niet-erosieve vormen - bij een slokdarmbiopsie een laesie hebben in het meerlagig plaveiselepitheel van de slokdarm, bekend als 'verwijde intercellulaire ruimten' (DIS). Deze laesie is belangrijk omdat het een toename in paracellulaire permeabiliteit weerspiegelt als gevolg van zuurschade aan de tight junctions [1]. Bovendien biedt de toename van paracellulaire permeabiliteit in niet-geërodeerd slokdarmepitheel een plausibele verklaring waarom brandend maagzuur optreedt tijdens episodes van zure reflux (of slokdarmzuurperfusie) bij mensen met niet-erosieve refluxziekte (NERD) maar niet bij gezonde proefpersonen, en dat is omdat luminaal zuur nu in voldoende hoeveelheden tussen cellen kan diffunderen om de intercellulaire ruimte te verzuren [2]. Verder is de verlaging van de intercellulaire pH de waarschijnlijke trigger voor brandend maagzuur door het vermogen om pijngevoelige neuronen (nociceptoren) in het slokdarmslijmvlies te stimuleren; waarbij het signaal van deze neuronen wordt doorgegeven aan het CZS voor de perceptie van brandend maagzuur. Klinisch en experimenteel bewijs ondersteunt deze concepten doordat de inname van maagzuurremmers maagzuur verlicht en protonpompremmers (PPI's) voorkomen bij de meeste patiënten en wanneer PPI's brandend maagzuur onder controle houden, leiden ze ook tot het oplossen van DIS in plaveiselepitheel [3]. Bovendien wordt het steeds waarschijnlijker dat veel NERD-patiënten die geclassificeerd zijn als PPI-partiële responders brandend maagzuur ontwikkelen via hetzelfde mechanisme als PPI-complete responders met NERD. Dit komt doordat protonpompremmers de pH van de maag alleen verhogen tot ~pH 5, en zelfs van dergelijke 'zwakzure' refluxproducten is aangetoond dat ze verband houden met brandend maagzuur [4]. De reden hiervoor is dat in de aanwezigheid van een gebroken epitheliale barrière, zwak zure refluxproducten nog steeds in staat zijn om de intercellulaire ruimte te verzuren tot niveaus die voldoende zijn om de nociceptoren te activeren - dit laatste is het geval omdat de nociceptoren zelfs bij matig zure pH's kunnen worden geactiveerd. als pH 6,0-pH 7,0 (zie hieronder).

Het slokdarmslijmvlies heeft twee nociceptoren die kandidaten zijn om brandend maagzuur bij NERD te mediëren. Dit zijn: a) een capsaïcine-gevoelige, transient receptor potential vanilloid receptor (TRPV)-1, en b) een amiloride-inhibitable, acid-sensing ion channel (ASIC), subtype 2. Beide nociceptortypes innerveren het slokdarmslijmvlies en zijn geactiveerd door kleine dalingen in de omgevings-(intercellulaire) pH [5,6]. Onlangs is gezocht naar een rol voor TRPV-1 bij het veroorzaken van brandend maagzuur tijdens slokdarmzuurperfusie [7]. Dit werd gedaan door de slokdarm te perfuseren met capsaïcine in hoeveelheden waarvan wordt aangenomen dat ze voldoende zijn om TRPV-1 ongevoelig te maken en vervolgens te perfuseren met zuur om te zien of het brandend maagzuur blokkeerde. De resultaten waren echter negatief omdat zuur nog steeds brandend maagzuur veroorzaakte. Hieruit kan worden geconcludeerd dat maagzuur niet wordt gemedieerd door TRPV-1 of dat capsaïcine TRPV-1 niet voldoende ongevoelig maakte. We stellen voor om de hypothese te testen dat het falen van capsaïcine om brandend maagzuur te blokkeren bij deze proefpersonen was omdat de feitelijke nociceptoren die brandend maagzuur mediëren, mucosale ASIC's zijn in plaats van TRPV-1. De hypothese zal worden getest in een dubbelblinde cross-over studie die is opgezet om te bepalen of slokdarmperfusie met de ASIC-remmer amiloride brandend maagzuur kan blokkeren dat wordt veroorzaakt door zure perfusie bij PPI-complete responders en PPI-partiële responders met NERD [8]. De verwachting is dat, in vergelijking met placebo, amiloride, dat gemakkelijk diffundeert over intact slokdarmepitheel, de frequentie zal verminderen en zowel het begin zal verlengen als de ernst van brandend maagzuur zal verminderen dat wordt veroorzaakt door slokdarmzuurperfusie. Een dergelijk resultaat zou ondersteuning bieden voor mucosale ASIC's, in plaats van TRPV-1, als bemiddelaar van brandend maagzuur bij NERD, en interesse wekken voor ASIC's als een potentieel therapeutisch doelwit voor die subset met NERD die PPI-partiële responders zijn.