Vaikuttavatko happoa tunnistavat ionikanavat närästykseen?

Nyt on hyvin todettu, että potilailla, joilla on gastroesofageaalinen refluksitauti - sekä erosiivisia että ei-eroosioisia muotoja - on ruokatorven biopsiassa vaurio ruokatorven kerrostuneessa levyepiteelissä, joka tunnetaan nimellä "laajentuneet solujen väliset tilat (DIS). Tällä vauriolla on merkitystä, koska se heijastaa solunulkoisen läpäisevyyden lisääntymistä, joka johtuu tiiviiden liitoskohtien happovaurioista [1]. Lisäksi parasellulaarisen läpäisevyyden lisääntyminen syöpymättömässä ruokatorven epiteelissä tarjoaa uskottavan selityksen sille, miksi närästystä esiintyy happaman refluksijakson (tai ruokatorven happoperfuusion) aikana niillä, joilla on nonerosiivinen refluksitauti (NERD), mutta ei terveillä henkilöillä. koska luminaalinen happo pystyy nyt diffundoitumaan solujen välillä määrinä, jotka ovat riittäviä happamoittamaan solujen välistä tilaa [2]. Lisäksi solujen välisen pH:n aleneminen on todennäköinen närästyksen laukaiseva tekijä, koska se pystyy stimuloimaan kipua aistivia hermosoluja (nosiseptoreita) ruokatorven limakalvossa; näiden hermosolujen signaalin välittyessä keskushermostoon närästyksen havaitsemiseksi. Kliiniset ja kokeelliset todisteet tukevat näitä käsityksiä siinä mielessä, että antasidin nauttiminen lievittää ja protonipumpun estäjät (PPI:t) estävät närästystä useimmilla potilailla, ja kun PPI:t hallitsevat närästystä, ne johtavat myös DIS:n häviämiseen levyepiteelissä [3]. Lisäksi on yhä todennäköisempää, että monet NERD-potilaat, jotka luokitellaan PPI-osittaisvasteen saaneiksi, kehittävät närästystä saman mekanismin kautta kuin PPI-vasteen saaneet NERD-potilaat. Tämä johtuu siitä, että PPI:t nostavat mahalaukun pH:n vain ~pH 5:een, ja jopa sellaiset "heikosti happamat" refluksaatiot on osoitettu liittyvän närästykseen [4]. Syynä tähän on se, että rikkinäisen epiteelin esteen läsnä ollessa heikosti happamat refluksaatit pystyvät edelleen happamoittamaan solujen välistä tilaa tasoille, jotka ovat riittävät aktivoimaan nosiseptorit - jälkimmäinen asia, koska nosiseptorit voivat aktivoitua jopa kohtalaisen happamissa pH-arvoissa. pH 6,0 - pH 7,0 (katso alla).

Ruokatorven limakalvolla on kaksi nosiseptoria, jotka ovat ehdokkaita välittämään närästystä NERD:ssä. Nämä ovat: a) kapsaisiiniherkkä, ohimenevä reseptoripotentiaalinen vanilloidireseptori (TRPV)-1 ja b) amiloridin estävä, happoa tunnistava ionikanava (ASIC), alatyyppi 2. Molemmat nosiseptorityypit hermottavat ruokatorven limakalvoa ja ovat aktivoituu ympäristön (solujenvälisen) pH:n pienellä laskulla [5,6]. Äskettäin TRPV-1:n roolia haettiin närästyksen aiheuttajana ruokatorven happoperfuusion aikana [7]. Tämä tehtiin perfusoimalla ruokatorveen kapsaisiinia määrinä, joiden oletettiin riittäviksi desensibilisoimaan TRPV-1:tä, ja perfusoimalla sitten hapolla nähdäkseen, estikö se närästystä. Tulokset olivat kuitenkin negatiivisia, koska happo aiheutti edelleen närästystä. Tästä voidaan päätellä, että närästys joko ei ole TRPV-1:n välittämä tai että kapsaisiini ei onnistunut riittävästi desensibilisoimaan TRPV-1:tä. Ehdotamme, että testataan hypoteesia, jonka mukaan kapsaisiini ei pysty estämään närästystä näillä koehenkilöillä, koska närästystä välittävät todelliset nosiseptorit ovat limakalvon ASIC-soluja TRPV-1:n sijaan. Hypoteesi testataan kaksoissokkoutetussa crossover-tutkimuksessa, jonka tarkoituksena on määrittää, voiko ruokatorven perfuusio ASIC-inhibiittorilla, amiloridilla, estää happoperfuusion aiheuttaman närästyksen potilailla, joilla on täydellinen PPI-vaste ja osittain PPI-vaste, jolla on NERD [8]. Odotetaan, että lumelääkkeeseen verrattuna amiloridi, joka diffundoituu helposti ehjän ruokatorven epiteelin läpi, vähentää ruokatorven hapon perfuusion aiheuttaman närästyksen esiintymistiheyttä ja sekä pidentää sen alkamista että vähentää sen vakavuutta. Tällainen tulos tarjoaisi tukea limakalvojen ASIC:ille TRPV-1:n sijaan närästyksen välittäjänä NERD:ssä ja lisäisi kiinnostusta ASIC:itä kohtaan mahdollisena terapeuttisena kohteena sille NERD:n osajoukolle, jotka ovat osittain PPI-reagoivia.