Bidrager syrefølende ionkanaler til halsbrand?

Det er nu veletableret, at patienter med gastroøsofageal reflukssygdom - både erosive og ikke-erosive former - ved esophageal biopsi har en læsion i esophageal stratificeret pladeepitel kendt som 'dilaterede intercellulære rum (DIS). Denne læsion har betydning, fordi den afspejler en stigning i paracellulær permeabilitet på grund af syreskader på de tætte junctions [1]. Desuden giver stigningen i paracellulær permeabilitet i ikke-eroderet spiserørsepitel en plausibel forklaring på, hvorfor halsbrand opstår under episoder med sure opstød (eller esophageal syreperfusion) hos dem med ikke-erosiv reflukssygdom (NERD), men ikke hos raske forsøgspersoner, og det er fordi luminal syre nu er i stand til at diffundere mellem celler i tilstrækkelige mængder til at forsure det intercellulære rum [2]. Ydermere er sænkningen af ​​intercellulær pH ​​den sandsynlige udløser for halsbrand ved dens evne til at stimulere smertefølende neuroner (nociceptorer) i esophageal slimhinde; med signalet fra disse neuroner, der overføres til CNS for at opfatte halsbrand. Klinisk og eksperimentel evidens understøtter disse koncepter, idet antacida indtagelse lindrer og protonpumpehæmmere (PPI'er) forhindrer halsbrand hos de fleste patienter, og når PPI'er kontrollerer halsbrand, fører de også til opløsning af DIS i pladeepitel [3]. Desuden er det i stigende grad sandsynligt, at mange NERD-patienter, der er klassificeret som PPI-partielle respondere, udvikler halsbrand gennem samme mekanisme som PPI-komplete respondere med NERD. Dette skyldes, at PPI'er kun hæver gastrisk pH til ~pH 5, og selv sådanne "svagt sure" refluksater har vist sig at være forbundet med halsbrand [4]. Årsagen til dette er, at i nærvær af en brudt epitelbarriere, er svagt sure refluxater stadig i stand til at forsure det intercellulære rum til niveauer, der er tilstrækkelige til at aktivere nociceptorerne - sidstnævnte er tilfældet, da nociceptorerne kan aktiveres selv ved pH'er som moderat sure som pH 6,0-pH 7,0 (se nedenfor).

Spiserørets slimhinde har to nociceptorer, der er kandidater til at mediere halsbrand i NERD. Disse er: a) en capsaicin-sensitiv, transient receptor potentiel vanilloid receptor (TRPV)-1, og b) en amilorid-inhiberbar, syre-sensing ion-kanal (ASIC), subtype 2. Begge nociceptortyper innerverer esophagus slimhinden og er aktiveret af små fald i miljømæssig (intercellulær) pH [5,6]. For nylig blev en rolle for TRPV-1 søgt i årsagen til halsbrand under esophageal syreperfusion [7]. Dette blev gjort ved at perfundere spiserøret med capsaicin i mængder, der antages at være tilstrækkelige til at desensibilisere TRPV-1 og derefter perfundere med syre for at se, om det blokerede halsbrand. Resultaterne var imidlertid negative, idet syre stadig fremkaldte halsbrand. Ud fra dette kan man konkludere, at halsbrand enten ikke medieres af TRPV-1, eller at capsaicin ikke i tilstrækkelig grad desensibiliserer TRPV-1. Vi foreslår at teste hypotesen om, at capsaicins manglende blokering af halsbrand hos disse personer skyldtes, at de faktiske nociceptorer, der medierer halsbrand, er slimhinde-ASIC'er snarere end TRPV-1. Hypotesen vil blive testet i et dobbeltblindt crossover-studie designet til at bestemme, om esophagal perfusion med ASIC-hæmmeren, amilorid, kan blokere halsbrand fremkaldt af syreperfusion hos PPI-komplette respondere og PPI-partielle respondere med NERD [8]. Forventningen er, at sammenlignet med placebo, vil amilorid, som let diffunderer over intakt spiserørsepitel, reducere hyppigheden og både forlænge debuten og reducere sværhedsgraden af ​​halsbrand, der kan fremkaldes af esophageal syreperfusion. Et sådant resultat ville give støtte til slimhinde-ASIC'er snarere end TRPV-1 som mediator af halsbrand i NERD og øge interessen for ASIC'er som et potentielt terapeutisk mål for den undergruppe med NERD, der er PPI-partielle respondere.