I canali ionici sensibili agli acidi contribuiscono al bruciore di stomaco?

È ormai accertato che i pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo - sia forme erosive che non erosive - presentano alla biopsia esofagea una lesione nell'epitelio squamoso stratificato esofageo nota come 'spazi intercellulari dilatati (DIS). Questa lesione ha importanza perché riflette un aumento della permeabilità paracellulare dovuto al danno acido alle giunzioni strette [1]. Inoltre, l'aumento della permeabilità paracellulare nell'epitelio esofageo non eroso fornisce una spiegazione plausibile del motivo per cui il bruciore di stomaco si verifica durante episodi di reflusso acido (o perfusione acida esofagea) in quelli con malattia da reflusso non erosiva (NERD) ma non in soggetti sani, e cioè perché l'acido luminale è ora in grado di diffondere tra le cellule in quantità sufficiente ad acidificare lo spazio intercellulare [2]. Inoltre, l'abbassamento del pH intercellulare è il probabile fattore scatenante del bruciore di stomaco grazie alla sua capacità di stimolare i neuroni sensibili al dolore (nocicettori) all'interno della mucosa esofagea; con il segnale di questi neuroni trasmesso al sistema nervoso centrale per la percezione del bruciore di stomaco. Le prove cliniche e sperimentali supportano questi concetti in quanto l'ingestione di antiacido allevia e gli inibitori della pompa protonica (PPI) prevengono il bruciore di stomaco nella maggior parte dei pazienti e quando i PPI controllano il bruciore di stomaco, portano anche alla risoluzione del DIS nell'epitelio squamoso [3]. Inoltre, è sempre più probabile che molti pazienti NERD classificati come responder parziali con PPI sviluppino bruciore di stomaco attraverso lo stesso meccanismo dei responder completi con PPI con NERD. Questo perché gli IPP aumentano solo il pH gastrico a ~ pH 5, e anche tali reflussi "debolmente acidi" hanno dimostrato di essere associati al bruciore di stomaco [4]. La ragione di ciò è che in presenza di una barriera epiteliale rotta, i reflussi debolmente acidi sono ancora in grado di acidificare lo spazio intercellulare a livelli sufficienti per attivare i nocicettori - quest'ultimo caso poiché i nocicettori possono essere attivati ​​anche a pH come modestamente acidi come pH 6,0-pH 7,0 (vedi sotto).

La mucosa esofagea ha due nocicettori che sono candidati a mediare il bruciore di stomaco nei NERD. Questi sono: a) un recettore vanilloide del potenziale transitorio recettore sensibile alla capsaicina (TRPV)-1, e b) un canale ionico sensibile all'acido (ASIC) inibibile dall'amiloride, sottotipo 2. Entrambi i tipi di nocicettori innervano la mucosa esofagea e sono attivato da piccole diminuzioni del pH ambientale (intercellulare) [5,6]. Recentemente, è stato ricercato un ruolo per TRPV-1 nella causazione del bruciore di stomaco durante la perfusione acida esofagea [7]. Ciò è stato fatto perfondendo l'esofago con capsaicina in quantità presumibilmente sufficienti a desensibilizzare il TRPV-1 e quindi perfondendo con acido per vedere se bloccava il bruciore di stomaco. I risultati, tuttavia, furono negativi in ​​quanto l'acido provocava ancora bruciore di stomaco. Da ciò si può concludere che il bruciore di stomaco non è mediato dal TRPV-1 o che la capsaicina non è riuscita a desensibilizzare adeguatamente il TRPV-1. Proponiamo di testare l'ipotesi che l'incapacità della capsaicina di bloccare il bruciore di stomaco in questi soggetti sia dovuta al fatto che i nocicettori reali che mediano il bruciore di stomaco sono ASIC della mucosa piuttosto che TRPV-1. L'ipotesi sarà testata in uno studio crossover in doppio cieco progettato per determinare se la perfusione esofagea con l'inibitore ASIC, l'amiloride, può bloccare il bruciore di stomaco provocato dalla perfusione acida nei responder completi con PPI e nei responder parziali con PPI con NERD [8]. L'aspettativa è che, rispetto al placebo, l'amiloride, che si diffonde prontamente attraverso l'epitelio esofageo intatto, ridurrà la frequenza e prolungherà l'insorgenza e ridurrà la gravità del bruciore di stomaco provocabile dalla perfusione acida esofagea. Un tale risultato fornirebbe supporto per gli ASIC della mucosa, piuttosto che per il TRPV-1, come mediatore del bruciore di stomaco nei NERD, e aumenterebbe l'interesse per gli ASIC come potenziale bersaglio terapeutico per quel sottogruppo con NERD che sono PPI-responder parziali.