Czy kanały jonowe wykrywające kwas przyczyniają się do zgagi?

Obecnie dobrze wiadomo, że pacjenci z refluksem żołądkowo-przełykowym – zarówno w postaci erozyjnej, jak i nienadżerkowej – mają w biopsji przełyku zmianę w nabłonku wielowarstwowym płaskonabłonkowym przełyku znaną jako „rozszerzone przestrzenie międzykomórkowe (DIS). Ta zmiana ma znaczenie, ponieważ odzwierciedla wzrost przepuszczalności parakomórkowej z powodu uszkodzenia połączeń ścisłych przez kwas [1]. Co więcej, wzrost przepuszczalności parakomórkowej w niezerodowanym nabłonku przełyku dostarcza wiarygodnego wyjaśnienia, dlaczego zgaga występuje podczas epizodów refluksu żołądkowego (lub perfuzji kwasu przełykowego) u osób z chorobą refluksową bez nadżerek (NERD), ale nie u osób zdrowych, i to jest ponieważ kwas luminalny jest teraz w stanie dyfundować między komórkami w ilościach wystarczających do zakwaszenia przestrzeni międzykomórkowej [2]. Co więcej, obniżenie międzykomórkowego pH jest prawdopodobnym czynnikiem wywołującym zgagę ze względu na jego zdolność do stymulacji neuronów wyczuwających ból (nocyceptorów) w błonie śluzowej przełyku; z sygnałem z tych neuronów przekazywanym do OUN w celu wyczucia zgagi. Dowody kliniczne i eksperymentalne potwierdzają te koncepcje, ponieważ przyjmowanie środków zobojętniających kwas łagodzi, a inhibitory pompy protonowej (PPI) zapobiegają zgadze u większości pacjentów, a gdy PPI kontrolują zgagę, prowadzą również do ustąpienia DIS w nabłonku płaskonabłonkowym [3]. Co więcej, coraz bardziej prawdopodobne jest, że u wielu pacjentów z NERD sklasyfikowanych jako osoby z częściową odpowiedzią na PPI rozwija się zgaga poprzez ten sam mechanizm, co u pacjentów z pełną odpowiedzią na PPI z NERD. Dzieje się tak dlatego, że PPI podnoszą pH żołądka tylko do ~pH 5, a nawet takie „słabo kwaśne” refluksy wykazano, że są związane ze zgagą [4]. Powodem tego jest to, że w obecności przerwanej bariery nabłonkowej słabo kwaśne refluksy wciąż są w stanie zakwasić przestrzeń międzykomórkową do poziomów wystarczających do aktywacji nocyceptorów - w tym drugim przypadku, ponieważ nocyceptory mogą być aktywowane nawet przy umiarkowanie kwaśnym pH jako pH 6,0-pH 7,0 (patrz poniżej).

Błona śluzowa przełyku ma dwa nocyceptory, które są kandydatami do pośredniczenia w zgadze w NERD. Są to: a) wrażliwy na kapsaicynę, przejściowy potencjał receptora waniloidowego (TRPV)-1 oraz b) hamowany przez amiloryd, wyczuwający kwas kanał jonowy (ASIC), podtyp 2. Oba typy nocyceptorów unerwiają błonę śluzową przełyku i są aktywowane przez niewielkie spadki środowiskowego (międzykomórkowego) pH [5,6]. Ostatnio poszukiwano roli TRPV-1 w przyczynie zgagi podczas perfuzji kwasu przełykowego [7]. Dokonano tego poprzez perfuzję przełyku kapsaicyną w ilościach przypuszczalnie wystarczających do odczulenia TRPV-1, a następnie perfuzję kwasem, aby sprawdzić, czy blokuje ona zgagę. Wyniki były jednak negatywne, ponieważ kwas nadal wywoływał zgagę. Z tego można wywnioskować, że zgaga albo nie jest pośredniczona przez TRPV-1, albo że kapsaicyna nie zdołała odpowiednio odczulić TRPV-1. Proponujemy przetestować hipotezę, że niepowodzenie kapsaicyny w blokowaniu zgagi u tych osób wynikało z faktu, że rzeczywiste nocyceptory pośredniczące w zgadze to ASIC błony śluzowej, a nie TRPV-1. Hipoteza zostanie przetestowana w podwójnie ślepym krzyżowym badaniu mającym na celu ustalenie, czy perfuzja przełyku z inhibitorem ASIC, amilorydem, może blokować zgagę wywołaną perfuzją kwasu u pacjentów z całkowitą odpowiedzią na PPI i z częściową odpowiedzią na PPI z NERD [8]. Oczekuje się, że w porównaniu z placebo amiloryd, który łatwo dyfunduje przez nienaruszony nabłonek przełyku, zmniejszy częstość i zarówno przedłuży początek, jak i zmniejszy nasilenie zgagi wywoływanej przez perfuzję kwasu przełykowego. Taki wynik zapewniłby wsparcie dla ASIC błony śluzowej, a nie TRPV-1, jako mediatora zgagi w NERD i wzbudziłby zainteresowanie ASIC jako potencjalnym celem terapeutycznym dla tego podzbioru z NERD, które są częściowo reagujące na PPI.