Bidrar syraavkännande jonkanaler till halsbränna?

Det är nu väl etablerat att patienter med gastroesofageal refluxsjukdom - både erosiva och icke-erosiva former - vid esofagusbiopsi har en lesion i esofagus stratifierat skivepitel som kallas "dilaterade intercellulära utrymmen (DIS). Denna lesion har betydelse eftersom den återspeglar en ökning av paracellulär permeabilitet på grund av syraskador på täta korsningar [1]. Dessutom ger ökningen av paracellulär permeabilitet i icke-eroderat matstrupsepitel en rimlig förklaring till varför halsbränna uppstår under episoder av sura uppstötningar (eller esofagussyraperfusion) hos personer med icke-erosiv refluxsjukdom (NERD) men inte hos friska försökspersoner, och det är eftersom luminal syra nu kan diffundera mellan celler i tillräckliga mängder för att försura det intercellulära utrymmet [2]. Vidare är sänkningen av intercellulärt pH den sannolika utlösaren för halsbränna genom dess förmåga att stimulera smärtavkännande neuroner (nociceptorer) i matstrupsslemhinnan; med signalen från dessa neuroner som överförs till CNS för att uppfatta halsbränna. Kliniska och experimentella bevis stöder dessa koncept i att antacida intag lindrar och protonpumpshämmare (PPI) förhindrar halsbränna hos de flesta patienter och när PPI kontrollerar halsbränna, leder de också till upplösning av DIS i skivepitel [3]. Dessutom är det allt mer sannolikt att många NERD-patienter som klassificeras som PPI-partiell responders utvecklar halsbränna genom samma mekanism som PPI-kompletta responders med NERD. Detta beror på att PPI endast höjer magsäckens pH till ~pH 5, och även sådana "svagt sura" refluxat har visat sig vara associerade med halsbränna [4]. Anledningen till detta är att i närvaro av en bruten epitelbarriär kan svagt sura refluxat fortfarande försura det intercellulära utrymmet till nivåer som är tillräckliga för att aktivera nociceptorerna - det senare fallet eftersom nociceptorerna kan aktiveras även vid pH som är måttligt sura som pH 6,0-pH 7,0 (se nedan).

Matstrupsslemhinnan har två nociceptorer som är kandidater för att förmedla halsbränna vid NERD. Dessa är: a) en kapsaicinkänslig, transient receptorpotential vanilloidreceptor (TRPV)-1, och b) en amilorid-inhiberbar, syraavkännande jonkanal (ASIC), subtyp 2. Båda nociceptortyperna innerverar matstrupsslemhinnan och är aktiveras av små sänkningar i miljöns (intercellulära) pH [5,6]. Nyligen eftersträvades en roll för TRPV-1 i orsaken till halsbränna under esofagussyraperfusion [7]. Detta gjordes genom att perfusera matstrupen med capsaicin i mängder som antas vara tillräckliga för att desensibilisera TRPV-1 och sedan perfusera med syra för att se om det blockerade halsbränna. Resultaten var dock negativa eftersom syra fortfarande framkallade halsbränna. Av detta kan man dra slutsatsen att halsbränna antingen inte medieras av TRPV-1 eller att capsaicin inte lyckades desensibilisera TRPV-1 tillräckligt. Vi föreslår att testa hypotesen att capsaicins misslyckande med att blockera halsbränna hos dessa patienter berodde på att de faktiska nociceptorerna som förmedlar halsbränna är slemhinne-ASIC snarare än TRPV-1. Hypotesen kommer att testas i en dubbelblind crossover-studie utformad för att avgöra om esofagal perfusion med ASIC-hämmaren, amilorid, kan blockera halsbränna framkallad av syraperfusion hos PPI-kompletta responders och PPI-partiell responders med NERD [8]. Förväntningen är att, jämfört med placebo, kommer amilorid, som lätt diffunderar över intakt esofagusepitel, att minska frekvensen och både förlänga uppkomsten och minska svårighetsgraden av halsbränna som kan framkallas av esofagussyraperfusion. Ett sådant resultat skulle ge stöd för slemhinne-ASICs, snarare än TRPV-1, som mediator av halsbränna i NERD, och öka intresset för ASICs som ett potentiellt terapeutiskt mål för den delmängd med NERD som är PPI-partiell responders.