Os canais iônicos de detecção de ácido contribuem para a azia?

Já está bem estabelecido que pacientes com doença do refluxo gastroesofágico - formas erosivas e não erosivas - apresentam na biópsia esofágica uma lesão no epitélio escamoso estratificado do esôfago conhecida como "espaços intercelulares dilatados (DIS). Esta lesão tem importância porque reflete um aumento na permeabilidade paracelular devido ao dano ácido nas junções apertadas [1]. Além disso, o aumento da permeabilidade paracelular no epitélio esofágico não erodido fornece uma explicação plausível para a ocorrência de azia durante os episódios de refluxo ácido (ou perfusão ácida esofágica) naqueles com doença do refluxo não erosiva (NERD), mas não em indivíduos saudáveis, e isso é porque o ácido luminal agora é capaz de se difundir entre as células em quantidades suficientes para acidificar o espaço intercelular [2]. Além disso, a redução do pH intercelular é o provável gatilho para azia por sua capacidade de estimular neurônios sensíveis à dor (nociceptores) dentro da mucosa esofágica; com o sinal desses neurônios sendo transmitido ao SNC para percepção da azia. Evidências clínicas e experimentais apóiam esses conceitos de que a ingestão de antiácido alivia e os inibidores da bomba de prótons (IBPs) previnem a azia na maioria dos pacientes e, quando os IBPs controlam a azia, também levam à resolução do DIS no epitélio escamoso [3]. Além disso, é cada vez mais provável que muitos pacientes com NERD classificados como respondedores parciais ao IBP desenvolvam azia pelo mesmo mecanismo que os respondedores completos ao IBP com NERD. Isso ocorre porque os IBPs apenas aumentam o pH gástrico para ~pH 5, e mesmo esses refluxos 'fracamente ácidos' demonstraram estar associados à azia [4]. A razão para isso é que, na presença de uma barreira epitelial rompida, refluxos fracamente ácidos ainda são capazes de acidificar o espaço intercelular a níveis suficientes para ativar os nociceptores - este último caso, uma vez que os nociceptores podem ser ativados mesmo em pHs modestamente ácidos. como pH 6,0-pH 7,0 (ver abaixo).

A mucosa esofágica possui dois nociceptores que são candidatos a mediar a azia na NERD. São eles: a) um receptor vanilóide de potencial transitório, sensível à capsaicina (TRPV)-1, e b) um canal iônico sensível a ácido (ASIC), inibido por amilorida, subtipo 2. Ambos os tipos de nociceptores inervam a mucosa esofágica e são ativado por pequenas quedas no pH ambiental (intercelular) [5,6]. Recentemente, um papel para o TRPV-1 foi procurado na causa da azia durante a perfusão ácida esofágica [7]. Isso foi feito perfundindo o esôfago com capsaicina em quantidades consideradas suficientes para dessensibilizar o TRPV-1 e, em seguida, perfundindo com ácido para ver se bloqueava a azia. Os resultados, no entanto, foram negativos porque o ácido ainda provocava azia. A partir disso, pode-se concluir que a azia não é mediada pelo TRPV-1 ou que a capsaicina falhou em dessensibilizar adequadamente o TRPV-1. Propomos testar a hipótese de que a falha da capsaicina em bloquear a azia nesses indivíduos ocorreu porque os nociceptores reais que medeiam a azia são ASICs da mucosa em vez de TRPV-1. A hipótese será testada em um estudo cruzado duplo-cego projetado para determinar se a perfusão esofágica com o inibidor ASIC, amilorida, pode bloquear a azia provocada pela perfusão ácida em respondedores completos de IBP e respondedores parciais de IBP com NERD [8]. A expectativa é que, quando comparada ao placebo, a amilorida, que se difunde facilmente através do epitélio esofágico intacto, reduza a frequência e prolongue o início e reduza a gravidade da azia induzida pela perfusão ácida esofágica. Tal resultado forneceria suporte para ASICs de mucosa, em vez de TRPV-1, como mediador de azia em NERD, e aumentaria o interesse em ASICs como um alvo terapêutico potencial para aquele subconjunto com NERD que respondem parcialmente a IBP.