¿Los canales iónicos sensibles al ácido contribuyen a la acidez estomacal?

Ahora está bien establecido que los pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico, tanto erosiva como no erosiva, tienen en la biopsia esofágica una lesión en el epitelio escamoso estratificado del esófago conocida como "espacios intercelulares dilatados (DIS). Esta lesión tiene importancia porque refleja un aumento de la permeabilidad paracelular debido al daño ácido de las uniones estrechas [1]. Además, el aumento de la permeabilidad paracelular en el epitelio esofágico no erosionado brinda una explicación plausible de por qué ocurre acidez estomacal durante episodios de reflujo ácido (o perfusión ácida esofágica) en personas con enfermedad por reflujo no erosiva (ERNE) pero no en sujetos sanos, y eso es porque el ácido luminal ahora puede difundirse entre las células en cantidades suficientes para acidificar el espacio intercelular [2]. Además, la disminución del pH intercelular es el desencadenante probable de la acidez estomacal por su capacidad para estimular las neuronas sensibles al dolor (nociceptores) dentro de la mucosa esofágica; y la señal de estas neuronas se transmite al SNC para la percepción de la acidez estomacal. La evidencia clínica y experimental respalda estos conceptos en el sentido de que la ingestión de antiácidos alivia y los inhibidores de la bomba de protones (IBP) previenen la acidez estomacal en la mayoría de los pacientes y cuando los IBP controlan la acidez estomacal, también conducen a la resolución del DIS en el epitelio escamoso [3]. Además, es cada vez más probable que muchos pacientes con NERD clasificados como respondedores parciales a los IBP desarrollen acidez estomacal a través del mismo mecanismo que los pacientes con ERNE que responden completamente a los IBP. Esto se debe a que los IBP solo elevan el pH gástrico a ~pH 5, e incluso se ha demostrado que estos reflujos "débilmente ácidos" están asociados con la acidez estomacal [4]. La razón de esto es que, en presencia de una barrera epitelial rota, los reflujos débilmente ácidos aún pueden acidificar el espacio intercelular a niveles suficientes para activar los nociceptores; este último caso, ya que los nociceptores pueden activarse incluso a pH moderadamente ácidos. como pH 6.0-pH 7.0 (ver abajo).

La mucosa esofágica tiene dos nociceptores que son candidatos para mediar la acidez estomacal en NERD. Estos son: a) un receptor vanilloide potencial transitorio sensible a la capsaicina (TRPV)-1, y b) un canal iónico sensible al ácido (ASIC) inhibible por amilorida, subtipo 2. Ambos tipos de nociceptores inervan la mucosa esofágica y son activado por pequeñas disminuciones en el pH ambiental (intercelular) [5,6]. Recientemente, se buscó un papel para TRPV-1 en la causa de la acidez estomacal durante la perfusión de ácido esofágico [7]. Esto se hizo perfundiendo el esófago con capsaicina en cantidades supuestamente suficientes para desensibilizar TRPV-1 y luego perfundiendo con ácido para ver si bloqueaba la acidez estomacal. Los resultados, sin embargo, fueron negativos en que el ácido todavía provocó acidez estomacal. A partir de esto, se puede concluir que la acidez estomacal no está mediada por TRPV-1 o que la capsaicina no logró desensibilizar adecuadamente a TRPV-1. Proponemos probar la hipótesis de que el fracaso de la capsaicina para bloquear la acidez estomacal en estos sujetos se debió a que los nociceptores reales que median la acidez estomacal son ASIC mucosos en lugar de TRPV-1. La hipótesis se probará en un estudio doble ciego cruzado diseñado para determinar si la perfusión esofágica con el inhibidor de ASIC, amilorida, puede bloquear la acidez estomacal provocada por la perfusión de ácido en pacientes con respuesta completa a PPI y pacientes con respuesta parcial a PPI con NERD [8]. La expectativa es que, en comparación con el placebo, la amilorida, que se difunde fácilmente a través del epitelio esofágico intacto, reduzca la frecuencia y prolongue el inicio y reduzca la gravedad de la acidez estomacal provocada por la perfusión de ácido esofágico. Tal resultado proporcionaría apoyo para los ASIC mucosos, en lugar de TRPV-1, como mediador de la acidez estomacal en NERD, y aumentaría el interés en los ASIC como un objetivo terapéutico potencial para ese subconjunto con NERD que son respondedores parciales de PPI.