Bidrar syrefølende ionkanaler til halsbrann?

Det er nå godt etablert at pasienter med gastroøsofageal reflukssykdom - både erosive og ikke-erosive former - ved esophageal biopsi har en lesjon i esophageal stratifisert plateepitel kjent som 'dilaterte intercellulære rom (DIS). Denne lesjonen har betydning fordi den reflekterer en økning i paracellulær permeabilitet på grunn av syreskader på de stramme koblingene [1]. Dessuten gir økningen i paracellulær permeabilitet i ikke-erodert esophageal epitel en plausibel forklaring på hvorfor halsbrann oppstår under episoder med sure oppstøt (eller esophageal acid perfusjon) hos de med ikke-erosiv reflukssykdom (NERD), men ikke hos friske personer, og det er fordi luminal syre nå er i stand til å diffundere mellom celler i tilstrekkelige mengder til å surgjøre det intercellulære rommet [2]. Videre er reduksjonen av intercellulær pH ​​den sannsynlige utløseren for halsbrann ved dens evne til å stimulere smertefølende nevroner (nociceptorer) i esophageal mucosa; med signalet fra disse nevronene som overføres til CNS for oppfattelse av halsbrann. Klinisk og eksperimentelt bevis støtter disse konseptene ved at syrenøytraliserende inntak lindrer og protonpumpehemmere (PPI) forhindrer halsbrann hos de fleste pasienter, og når PPI kontrollerer halsbrann, fører de også til oppløsning av DIS i plateepitel [3]. Dessuten er det stadig mer sannsynlig at mange NERD-pasienter klassifisert som PPI-partielle respondere utvikler halsbrann gjennom samme mekanisme som PPI-komplett respondere med NERD. Dette er fordi PPI bare øker mage-pH til ~pH 5, og selv slike "svak sure" refluksater har vist seg å være assosiert med halsbrann [4]. Grunnen til dette er at i nærvær av en ødelagt epitelbarriere, er svakt sure refluksater fortsatt i stand til å surgjøre det intercellulære rommet til nivåer som er tilstrekkelige til å aktivere nociceptorene - sistnevnte tilfelle siden nociceptorene kan aktiveres selv ved pH-er som er moderat sure som pH 6,0-pH 7,0 (se nedenfor).

Slimhinnen i spiserøret har to nociceptorer som er kandidater til å formidle halsbrann ved NERD. Disse er: a) en kapsaicin-sensitiv, forbigående reseptorpotensial vanilloidreseptor (TRPV)-1, og b) en amilorid-inhiberbar, syresensende ionekanal (ASIC), subtype 2. Begge nociseptortypene innerverer esophageal mucosa og er aktivert av små fall i miljømessig (intercellulær) pH [5,6]. Nylig ble det søkt en rolle for TRPV-1 i årsaken til halsbrann under esophageal syreperfusjon [7]. Dette ble gjort ved å perfusere spiserøret med capsaicin i mengder som antas tilstrekkelig til å desensibilisere TRPV-1 og deretter perfusere med syre for å se om det blokkerte halsbrann. Resultatene var imidlertid negative ved at syre fortsatt fremkalte halsbrann. Fra dette kan man konkludere med at halsbrann enten ikke er mediert av TRPV-1 eller at capsaicin ikke klarte å desensibilisere TRPV-1 tilstrekkelig. Vi foreslår å teste hypotesen om at capsaicins unnlatelse av å blokkere halsbrann hos disse personene var fordi de faktiske nociceptorene som formidler halsbrann er slimhinne-ASICs i stedet for TRPV-1. Hypotesen vil bli testet i en dobbeltblind crossover-studie designet for å avgjøre om esophagal perfusjon med ASIC-hemmeren, amilorid, kan blokkere halsbrann fremkalt av syreperfusjon hos PPI-komplett respondere og PPI-partiell respondere med NERD [8]. Forventningen er at, sammenlignet med placebo, vil amilorid, som lett diffunderer over intakt spiserørsepitel, redusere frekvensen og både forlenge utbruddet og redusere alvorlighetsgraden av halsbrann som kan utløses av esophageal syreperfusjon. Et slikt resultat vil gi støtte for slimhinne-ASICs, snarere enn TRPV-1, som mediator av halsbrann i NERD, og ​​øke interessen for ASICs som et potensielt terapeutisk mål for den undergruppen med NERD som er PPI-partielle respondere.