Tragen säureempfindliche Ionenkanäle zu Sodbrennen bei?

Es ist inzwischen allgemein bekannt, dass Patienten mit gastroösophagealer Refluxkrankheit – sowohl erosive als auch nicht-erosive Formen – bei einer Ösophagusbiopsie eine Läsion im geschichteten Plattenepithel der Speiseröhre aufweisen, die als „erweiterte interzelluläre Räume“ (DIS) bekannt ist. Diese Läsion ist wichtig, da sie eine Zunahme der parazellulären Permeabilität aufgrund einer Säureschädigung der Tight Junctions widerspiegelt [1]. Darüber hinaus liefert die Zunahme der parazellulären Permeabilität im nicht erodierten Ösophagusepithel eine plausible Erklärung dafür, warum Sodbrennen während Episoden von saurem Reflux (oder ösophagealer Säureperfusion) bei Patienten mit nichterosiver Refluxkrankheit (NERD), aber nicht bei gesunden Probanden auftritt, und das ist weil Luminalsäure nun in ausreichender Menge zwischen den Zellen diffundieren kann, um den Interzellularraum anzusäuern [2]. Darüber hinaus ist die Senkung des interzellulären pH-Werts der wahrscheinliche Auslöser für Sodbrennen, da es schmerzempfindliche Neuronen (Nozizeptoren) in der Schleimhaut der Speiseröhre stimulieren kann; wobei das Signal von diesen Neuronen zur Wahrnehmung von Sodbrennen an das ZNS übertragen wird. Klinische und experimentelle Beweise stützen diese Konzepte insofern, als die Einnahme von Antazidum Linderung bringt und Protonenpumpenhemmer (PPIs) Sodbrennen bei den meisten Patienten verhindern, und wenn PPIs Sodbrennen kontrollieren, führen sie auch zu einer Auflösung von DIS im Plattenepithel [3]. Darüber hinaus ist es zunehmend wahrscheinlich, dass viele NERD-Patienten, die als PPI-Partial-Responder eingestuft werden, Sodbrennen durch den gleichen Mechanismus entwickeln wie PPI-Complete-Responder mit NERD. Dies liegt daran, dass PPI den pH-Wert des Magens nur auf ~pH 5 anheben, und selbst solche „schwach sauren“ Refluxe wurden nachweislich mit Sodbrennen in Verbindung gebracht [4]. Der Grund dafür ist, dass bei Vorhandensein einer gebrochenen Epithelbarriere schwach saure Refluxate immer noch in der Lage sind, den interzellulären Raum auf ein Niveau anzusäuern, das ausreicht, um die Nozizeptoren zu aktivieren – letzteres der Fall, da die Nozizeptoren selbst bei leicht sauren pH-Werten aktiviert werden können als pH 6,0–pH 7,0 (siehe unten).

Die Schleimhaut der Speiseröhre hat zwei Nozizeptoren, die Kandidaten sind, um Sodbrennen bei NERD zu vermitteln. Diese sind: a) ein Capsaicin-sensitiver, transienter Rezeptorpotential-Vanilloid-Rezeptor (TRPV)-1, und b) ein Amilorid-inhibierbarer, säureempfindlicher Ionenkanal (ASIC), Subtyp 2. Beide Nozizeptor-Typen innervieren die Schleimhaut der Speiseröhre und sind aktiviert durch kleine Abnahmen des umweltbedingten (interzellulären) pH-Werts [5,6]. Kürzlich wurde eine Rolle für TRPV-1 bei der Verursachung von Sodbrennen während der Säureperfusion der Speiseröhre gesucht [7]. Dies wurde durchgeführt, indem die Speiseröhre mit Capsaicin in Mengen perfundiert wurde, von denen angenommen wird, dass sie ausreichen, um TRPV-1 zu desensibilisieren, und dann mit Säure perfundiert wurde, um zu sehen, ob es Sodbrennen blockierte. Die Ergebnisse waren jedoch negativ, da die Säure immer noch Sodbrennen hervorrief. Daraus kann man schließen, dass Sodbrennen entweder nicht durch TRPV-1 vermittelt wird oder dass Capsaicin TRPV-1 nicht ausreichend desensibilisiert. Wir schlagen vor, die Hypothese zu testen, dass das Scheitern von Capsaicin, Sodbrennen bei diesen Probanden zu blockieren, darauf zurückzuführen ist, dass die eigentlichen Nozizeptoren, die Sodbrennen vermitteln, Schleimhaut-ASICs und nicht TRPV-1 sind. Die Hypothese wird in einer doppelblinden Crossover-Studie getestet, um festzustellen, ob die Ösophagusperfusion mit dem ASIC-Inhibitor Amilorid das durch Säureperfusion ausgelöste Sodbrennen bei PPI-Complete-Respondern und PPI-Partial-Respondern mit NERD blockieren kann [8]. Die Erwartung ist, dass Amilorid, das leicht über das intakte Ösophagusepithel diffundiert, im Vergleich zu Placebo die Häufigkeit verringert und sowohl den Beginn verlängert als auch die Schwere des Sodbrennens verringert, das durch die Säureperfusion der Speiseröhre ausgelöst wird. Ein solches Ergebnis würde eher mukosale ASICs als TRPV-1 als Mediator von Sodbrennen bei NERD unterstützen und das Interesse an ASICs als potenzielles therapeutisches Ziel für diese Untergruppe mit NERD wecken, bei denen es sich um partielle PPI-Responder handelt.