Способствуют ли кислотно-чувствительные ионные каналы возникновению изжоги?

В настоящее время хорошо известно, что у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью — как с эрозивной, так и с неэрозивной формами — при биопсии пищевода обнаруживают поражение многослойного плоского эпителия пищевода, известное как «расширенные межклеточные пространства» (DIS). Это поражение имеет важное значение, поскольку отражает увеличение парацеллюлярной проницаемости из-за кислотного повреждения плотных контактов [1]. Более того, увеличение парацеллюлярной проницаемости в неэрозированном эпителии пищевода обеспечивает правдоподобное объяснение того, почему изжога возникает во время эпизодов кислотного рефлюкса (или перфузии пищевода кислотой) у пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ), но не у здоровых людей, и это поскольку люминальная кислота теперь способна диффундировать между клетками в количествах, достаточных для закисления межклеточного пространства [2]. Кроме того, снижение межклеточного рН является вероятным триггером изжоги благодаря его способности стимулировать чувствительные к боли нейроны (ноцицепторы) в слизистой оболочке пищевода; при этом сигнал от этих нейронов передается в ЦНС для восприятия изжоги. Клинические и экспериментальные данные подтверждают эту концепцию в том, что прием антацидов облегчает состояние, а ингибиторы протонной помпы (ИПП) предотвращают изжогу у большинства пациентов, а когда ИПП контролируют изжогу, они также приводят к разрешению ССД в плоском эпителии [3]. Более того, становится все более вероятным, что у многих пациентов с НЭРБ, классифицированных как частично ответившие на ИПП, изжога развивается по тому же механизму, что и у пациентов с полным ответом на ИПП с НЭРБ. Это связано с тем, что ИПП повышают pH желудка только до ~pH 5, и было показано, что даже такие «слабокислые» рефлюксаты вызывают изжогу [4]. Причина этого в том, что в присутствии нарушенного эпителиального барьера слабокислые рефлюксы все еще способны закислять межклеточное пространство до уровней, достаточных для активации ноцицепторов — последний случай, поскольку ноцицепторы могут активироваться даже при умеренно кислых значениях рН. как pH 6,0-pH 7,0 (см. ниже).

Слизистая оболочка пищевода имеет два ноцицептора, которые являются кандидатами на опосредование изжоги при НЭРБ. К ним относятся: а) капсаицин-чувствительный ваниллоидный рецептор с временным рецепторным потенциалом (TRPV)-1 и б) ингибируемый амилоридом кислоточувствительный ионный канал (ASIC), подтип 2. Оба типа ноцицепторов иннервируют слизистую оболочку пищевода и являются активируется небольшим снижением рН среды (межклеточного) [5,6]. Недавно была установлена ​​роль TRPV-1 в возникновении изжоги во время перфузии пищевода кислотой [7]. Это было сделано путем перфузии пищевода капсаицином в количествах, предположительно достаточных для десенсибилизации TRPV-1, а затем перфузии кислоты, чтобы увидеть, блокирует ли она изжогу. Однако результаты были отрицательными, так как кислота по-прежнему вызывала изжогу. Из этого можно сделать вывод, что изжога либо не опосредована TRPV-1, либо капсаицин не смог адекватно снизить чувствительность TRPV-1. Мы предлагаем проверить гипотезу о том, что неспособность капсаицина блокировать изжогу у этих субъектов была связана с тем, что фактические ноцицепторы, опосредующие изжогу, представляют собой ASIC слизистой оболочки, а не TRPV-1. Гипотеза будет проверена в двойном слепом перекрестном исследовании, предназначенном для определения того, может ли перфузия пищевода с помощью ASIC-ингибитора, амилорида, блокировать изжогу, вызванную кислотной перфузией, у пациентов с полным и частичным ответом на ИПП с НЭРБ [8]. Ожидается, что по сравнению с плацебо амилорид, который легко диффундирует через неповрежденный эпителий пищевода, уменьшит частоту, а также продлит начало и уменьшит тяжесть изжоги, вызываемой перфузией пищевода кислотой. Такой результат обеспечит поддержку ASIC слизистых оболочек, а не TRPV-1, как медиатора изжоги при НЭРБ, и повысит интерес к ASIC как потенциальной терапевтической мишени для той подгруппы пациентов с НЭРБ, которые являются частичными ответчиками на ИПП.