Les canaux ioniques à détection d'acide contribuent-ils aux brûlures d'estomac ?

Il est maintenant bien établi que les patients atteints de reflux gastro-œsophagien - formes érosives et non érosives - présentent à la biopsie œsophagienne une lésion de l'épithélium pavimenteux stratifié œsophagien appelée «espaces intercellulaires dilatés (DIS)». Cette lésion est importante car elle traduit une augmentation de la perméabilité paracellulaire due à l'atteinte acide des jonctions serrées [1]. De plus, l'augmentation de la perméabilité paracellulaire dans l'épithélium œsophagien non érodé fournit une explication plausible de la raison pour laquelle les brûlures d'estomac surviennent lors d'épisodes de reflux acide (ou de perfusion acide œsophagienne) chez les personnes atteintes de reflux non érosif (NERD) mais pas chez les sujets sains, et c'est car l'acide luminal est désormais capable de diffuser entre les cellules en quantités suffisantes pour acidifier l'espace intercellulaire [2]. De plus, l'abaissement du pH intercellulaire est le déclencheur probable des brûlures d'estomac par sa capacité à stimuler les neurones sensibles à la douleur (nocicepteurs) dans la muqueuse œsophagienne ; le signal de ces neurones étant transmis au SNC pour la perception des brûlures d'estomac. Les preuves cliniques et expérimentales soutiennent ces concepts en ce que l'ingestion d'antiacides soulage et les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) préviennent les brûlures d'estomac chez la plupart des patients et lorsque les IPP contrôlent les brûlures d'estomac, ils conduisent également à la résolution du DIS dans l'épithélium squameux [3]. De plus, il est de plus en plus probable que de nombreux patients NERD classés comme répondeurs partiels aux IPP développent des brûlures d'estomac par le même mécanisme que les répondeurs complets aux IPP avec NERD. En effet, les IPP n'élèvent le pH gastrique qu'à environ pH 5, et même de tels reflux "faiblement acides" se sont avérés associés à des brûlures d'estomac [4]. La raison en est qu'en présence d'une barrière épithéliale rompue, les reflux faiblement acides sont encore capables d'acidifier l'espace intercellulaire à des niveaux suffisants pour activer les nocicepteurs - ce dernier cas étant donné que les nocicepteurs peuvent être activés même à des pH aussi modestement acides comme pH 6,0-pH 7,0 (voir ci-dessous).

La muqueuse œsophagienne a deux nocicepteurs qui sont candidats à la médiation des brûlures d'estomac dans le NERD. Ce sont : a) un récepteur vanilloïde potentiel transitoire sensible à la capsaïcine (TRPV)-1, et b) un canal ionique sensible à l'acide (ASIC) inhibant l'amiloride, sous-type 2. Les deux types de nocicepteurs innervent la muqueuse œsophagienne et sont activé par de petites baisses du pH environnemental (intercellulaire) [5,6]. Récemment, un rôle pour TRPV-1 a été recherché dans l'étiologie des brûlures d'estomac lors de la perfusion d'acide œsophagien [7]. Cela a été fait en perfusant l'œsophage avec de la capsaïcine en quantités présumées suffisantes pour désensibiliser TRPV-1, puis en perfusant avec de l'acide pour voir s'il bloquait les brûlures d'estomac. Les résultats, cependant, étaient négatifs dans la mesure où l'acide provoquait encore des brûlures d'estomac. De cela, on peut conclure que les brûlures d'estomac ne sont pas médiées par TRPV-1 ou que la capsaïcine n'a pas réussi à désensibiliser adéquatement TRPV-1. Nous proposons de tester l'hypothèse selon laquelle l'échec de la capsaïcine à bloquer les brûlures d'estomac chez ces sujets était dû au fait que les nocicepteurs réels médiant les brûlures d'estomac sont des ASIC muqueux plutôt que TRPV-1. L'hypothèse sera testée dans une étude croisée en double aveugle conçue pour déterminer si la perfusion œsophagienne avec l'inhibiteur de l'ASIC, l'amiloride, peut bloquer les brûlures d'estomac provoquées par la perfusion acide chez les répondeurs complets aux IPP et les répondeurs partiels aux IPP avec NERD [8]. L'attente est que, par rapport au placebo, l'amiloride, qui se diffuse facilement à travers l'épithélium œsophagien intact, réduira la fréquence et à la fois prolongera l'apparition et réduira la gravité des brûlures d'estomac provoquées par la perfusion d'acide œsophagien. Un tel résultat fournirait un soutien aux ASIC muqueux, plutôt qu'au TRPV-1, en tant que médiateur des brûlures d'estomac dans le NERD, et susciterait l'intérêt pour les ASIC en tant que cible thérapeutique potentielle pour ce sous-ensemble de NERD qui sont des répondeurs partiels aux IPP.