Přispívají iontové kanály pro snímání kyselosti k pálení žáhy?

Nyní je dobře známo, že pacienti s gastroezofageální refluxní chorobou – erozivní i neerozivní formou – mají při biopsii jícnu léze v jícnovém stratifikovaném dlaždicovém epitelu známé jako „dilatované mezibuněčné prostory (DIS). Tato léze je důležitá, protože odráží zvýšení paracelulární permeability v důsledku poškození těsných spojení kyselinou [1]. Navíc zvýšení paracelulární permeability v neerodovaném epitelu jícnu poskytuje přijatelné vysvětlení toho, proč se pálení žáhy objevuje během epizod kyselého refluxu (nebo perfuze kyseliny jícnové) u pacientů s neerozivní refluxní chorobou (NERD), ale ne u zdravých subjektů, a to je protože luminální kyselina je nyní schopna difundovat mezi buňky v množství dostatečném k okyselení mezibuněčného prostoru [2]. Dále, snížení mezibuněčného pH je pravděpodobným spouštěčem pálení žáhy díky své schopnosti stimulovat neurony (nociceptory) vnímající bolest v mukóze jícnu; přičemž signál z těchto neuronů je přenášen do CNS pro vnímání pálení žáhy. Klinické a experimentální důkazy podporují tyto koncepty v tom, že požití antacid ulevuje a inhibitory protonové pumpy (PPI) předcházejí pálení žáhy u většiny pacientů, a když PPI kontrolují pálení žáhy, vedou také k ústupu DIS v dlaždicovém epitelu [3]. Navíc je stále pravděpodobnější, že u mnoha pacientů s NERD klasifikovaných jako pacienti s částečnou odezvou na PPI se rozvine pálení žáhy prostřednictvím stejného mechanismu jako u pacientů s NERD s kompletní odezvou na PPI. Je tomu tak proto, že PPI zvyšují pH žaludku pouze na ~pH 5 a dokonce se ukázalo, že i takové „slabě kyselé“ refluxáty jsou spojeny s pálením žáhy [4]. Důvodem je to, že v přítomnosti porušené epiteliální bariéry jsou slabě kyselé refluxáty stále schopny okyselit mezibuněčný prostor na úroveň dostatečnou k aktivaci nociceptorů - v druhém případě, protože nociceptory mohou být aktivovány i při pH jako mírně kyselé. jako pH 6,0-pH 7,0 (viz níže).

Sliznice jícnu má dva nociceptory, které jsou kandidáty na zprostředkování pálení žáhy u NERD. Jsou to: a) vaniloidní receptor s přechodným potenciálem receptoru (TRPV)-1 citlivý na kapsaicin a b) iontový kanál citlivý na kyselinu (ASIC), podtyp 2, inhibovatelný amiloridem. Oba typy nociceptorů inervují sliznici jícnu a jsou aktivuje se malými poklesy pH prostředí (mezibuněčného) [5,6]. Nedávno byla hledána role TRPV-1 v příčině pálení žáhy při perfuzi kyseliny jícnové [7]. To bylo provedeno promýváním jícnu kapsaicinem v množství, o kterém se předpokládá, že postačuje k desenzibilizaci TRPV-1, a poté perfuzí kyselinou, aby se zjistilo, zda blokuje pálení žáhy. Výsledky však byly negativní v tom, že kyselina stále vyvolávala pálení žáhy. Z toho lze usoudit, že pálení žáhy buď není zprostředkováno TRPV-1, nebo že kapsaicin nedokázal adekvátně znecitlivit TRPV-1. Navrhujeme otestovat hypotézu, že selhání kapsaicinu při blokování pálení žáhy u těchto subjektů bylo způsobeno tím, že skutečné nociceptory zprostředkovávající pálení žáhy jsou slizniční ASIC spíše než TRPV-1. Hypotéza bude testována ve dvojitě zaslepené zkřížené studii, která má určit, zda perfuze jícnu s inhibitorem ASIC, amiloridem, může blokovat pálení žáhy vyvolané kyselou perfuzí u pacientů s kompletní odpovědí na PPI a pacientů s částečnou odpovědí na PPI s NERD [8]. Očekává se, že ve srovnání s placebem amilorid, který snadno difunduje přes neporušený epitel jícnu, sníží frekvenci a prodlouží nástup a sníží závažnost pálení žáhy vyvolané perfuzí kyseliny jícnové. Takový výsledek by poskytl podporu slizničním ASIC spíše než TRPV-1 jako mediátoru pálení žáhy u NERD a zvýšil by zájem o ASIC jako potenciální terapeutický cíl pro tu podskupinu s NERD, která částečně reaguje na PPI.