盐酸美金刚提高唐氏综合症青年认知能力的有效性和安全性

唐氏综合症是 21 号染色体三体性的结果，是智力障碍最常见的基因定义原因。 在美国，唐氏综合症患者的估计人数约为 300,000，并且由于预计唐氏综合症患者的预期寿命会延长，这一数字预计会继续增加。 尽管这一人口趋势反映了患有唐氏综合症的个人的一般医疗保健有所改善，但在了解这种遗传病的心理和神经成分的发病机制和潜在治疗方面并没有取得平行进展。 这些包括不同程度的智力障碍、与一般人群相关的癫痫症发病率增加、运动功能障碍（包括肌张力减退）、眼球运动和前庭功能异常、严重的视觉缺陷、与阿尔茨海默病难以区分的神经病理学以及重度抑郁症的发病率增加和成人痴呆症。

在过去的十五年中，与唐氏综合症相关的特定性状的定量描述取得了进展，唐氏综合症出生后可行的非整倍体小鼠模型的可用性以及我们对人类和小鼠基因组的日益复杂的了解为该领域的研究人员提供了帮助有一个现实的机会开始弥合基础研究和临床研究之间的差距。

尽管患有唐氏综合症的人保持着相对较高的社交智力和程序学习水平，但他们的陈述性或外显性记忆往往严重受损。 毫不奇怪，与陈述性记忆相关的大脑结构，即内侧颞叶的海马和海马旁区域，在唐氏综合症患者中受到的影响最严重。 这些缺陷的性质表明，针对海马体功能的疗法在改善唐氏综合症患者的认知缺陷方面特别有效，因此会提高他们的生活质量。

谷氨酸能神经元形成大脑中的主要兴奋系统，并在许多生理功能中发挥关键作用。 除了谷氨酸的生理作用外，其受体的过度激活也会引起神经元功能障碍甚至损伤/死亡。 归因于谷氨酸受体过度激活的细胞死亡被称为“兴奋性毒性”，似乎发生在中风和外伤等急性损伤中，但它也可能与阿尔茨海默病等慢性神经退行性疾病有关。 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体 (NMDAR) 介导的谷氨酸兴奋性毒性被认为在 Aβ 诱导的神经元死亡中起主要作用。 这个想法是阿尔茨海默病谷氨酸能假说（相对于胆碱能假说）基础的一部分。

美金刚是一种 NMDAR 拮抗剂，据报道可有效治疗阿尔茨海默病。 二十多年来，它已在德国以及大部分欧盟国家上市。 最近，它在美国被批准用于中度至重度痴呆症。 盐酸美金刚的化学名称是 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride。 美金刚是一种非竞争性、中等亲和力的 NMDAR 拮抗剂。 有人提出，治疗剂量的这种药物可抑制 NMDAR 激活的病理效应，同时不影响学习和记忆中 NMDAR 介导的生理过程。 来自该试验 P.I. 实验室的最新临床前数据。对 DS (Ts65Dn) 小鼠模型的研究表明，这些动物的 NMDAR 活性失调，并证明通过使用急性剂量的美金刚胺可以改善学习和记忆措施。

在迄今为止的所有临床试验中，发现美金刚胺安全且耐受性良好。 NMDAR 拮抗剂的耐受性取决于它对受体的亲和力、解结合动力学和电压依赖性。 美金刚被认为可以提高突触传递的保真度。 预计这种作用将通过一种相同的机制提供神经保护和突触可塑性的症状恢复。

最近的开放标签研究表明，美金刚胺可能在临床上有用，并且对患有其他导致认知障碍的疾病（例如自闭症和注意力缺陷多动障碍 (ADHD)）的年轻人具有良好的耐受性。

由于阿尔茨海默病型病理在唐氏综合症患者中普遍存在，临床前发现与唐氏综合症小鼠模型中 NMDAR 活性失调一致，美金刚的安全性（优于已经测试的 AChE 抑制剂）在患有唐氏综合症的人中），以及美金刚确实可能延迟患有唐氏综合症的年轻成人阿尔茨海默病型病理学的可能性，参与该项目的所有专业人员决定在展示。

我们想强调的是，本研究的目的是评估盐酸美金刚在增强 18-32 岁患有唐氏综合症的年轻人的认知能力方面的疗效、耐受性和安全性。 因此，本研究是一项关于美金刚在预防 40 岁及以上唐氏综合症患者与年龄相关的认知退化和痴呆方面的疗效和耐受性的随机、安慰剂对照临床试验的非重叠和互补临床试验 (http ://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00240760?term=down+syndrome&rank=15) 目前由我们在伦敦的同事进行。