A memantin-hidroklorid hatékonysága és biztonságossága a Down-szindrómás fiatal felnőttek kognitív képességeinek javításában

A Down-szindróma, amely a 21-es kromoszóma triszómiájának eredménye, az értelmi fogyatékosság leggyakoribb genetikailag meghatározott oka. A Down-szindrómás emberek becsült száma az Egyesült Államokban körülbelül 300 000, és ez a szám várhatóan tovább fog növekedni a Down-szindrómás emberek várható élettartamának növekedése miatt. Bár ez a populációs tendencia a Down-szindrómás egyének általános egészségügyi ellátásának javulását tükrözi, ezzel párhuzamosan nem történt előrelépés e genetikai állapot pszichológiai és neurológiai összetevőinek patogenezisének és lehetséges kezelésének megértésében. Ezek közé tartozik a különböző fokú értelmi fogyatékosság, a görcsrohamok gyakoribb előfordulása az általános populációhoz viszonyítva, a motoros diszfunkció (beleértve a hipotóniát), a kóros oculomotor és vestibularis funkciók, jelentős látászavarok, az Alzheimer-kórtól megkülönböztethetetlen neuropatológia és a major depresszió megnövekedett előfordulása és demencia felnőtteknél.

Az elmúlt tizenöt év során a Down-szindrómával összefüggő specifikus tulajdonságok kvantitatív leírásában elért előrehaladás, a Down-szindróma posztnatális életképes aneuploid egérmodelljei, valamint az emberi és egérgenomok egyre kifinomultabb tudása biztosította a kutatókat ezen a területen. reális lehetőséggel az alap- és klinikai kutatások közötti szakadék áthidalásának megkezdésére.

Míg a Down-szindrómás egyének viszonylag magas szintű szociális intelligenciával és procedurális tanulással rendelkeznek, gyakran súlyosan károsodott deklaratív vagy explicit memória. Nem meglepő, hogy a deklaratív memóriával kapcsolatos agyi struktúrák, nevezetesen a mediális halántéklebeny hippocampális és parahippocampális régiói a legsúlyosabban érintettek a Down-szindrómás betegeknél. E hiányosságok természete azt sugallja, hogy a hippocampális funkciót célzó terápiák különösen hatékonyak lennének a Down-szindrómás személyeknél tapasztalt kognitív hiányosságok enyhítésében, és ennek következtében javítanák életminőségüket.

A glutamáterg neuronok alkotják az agy fő gerjesztő rendszerét, és számos élettani funkcióban kulcsszerepet játszanak. A glutamát fiziológiai szerepén kívül receptorainak túlzott aktiválódása idegrendszeri diszfunkciót, sőt károsodást/halált is előidézhet. A glutamátreceptorok túlzott aktiválódásának tulajdonítható sejthalált „excitotoxicitásnak” nevezik, és úgy tűnik, hogy akut sértések, például stroke és trauma esetén fordul elő, de összefüggésbe hozható krónikus neurodegeneratív betegségekkel, például Alzheimer-kórral is. Úgy gondolják, hogy az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptor (NMDAR) által közvetített glutamát excitotoxicitás jelentős szerepet játszik az Ap-indukált neuronhalálban. Ez az elképzelés része az Alzheimer-kór glutamáterg hipotézisének (a kolinerg hipotézissel szemben) megalapozásának.

A memantin egy NMDAR antagonista, amelyről beszámoltak arról, hogy terápiásan hatékony az Alzheimer-kórban. Németországban, valamint az Európai Unió nagy részében több mint két évtizede kapható. A közelmúltban engedélyezték közepesen súlyos vagy súlyos demencia kezelésére az Egyesült Államokban. A memantin-hidroklorid kémiai neve 1-amino-3,5-dimetil-adamantán-hidroklorid. A memantin az NMDAR-ok nem kompetitív, mérsékelt affinitású antagonistája. Azt javasolták, hogy ennek a gyógyszernek a terápiás dózisai gátolják az NMDAR aktiválásának kóros hatását, miközben érintetlenül hagyják az NMDAR által közvetített fiziológiai folyamatokat, amelyek részt vesznek a tanulásban és a memóriában. A kísérlet laboratóriumából származó legújabb preklinikai adatok P.I. a DS (Ts65Dn) egérmodelljén az NMDAR-aktivitás diszregulációját javasolták ezekben az állatokban, és javulást mutattak a tanulási és memória-mérések terén a memantin akut dózisainak alkalmazásával.

Az összes eddigi klinikai vizsgálat során a memantin biztonságosnak és jól tolerálhatónak bizonyult. Egy NMDAR antagonista tolerálhatósága függ a receptorokhoz való affinitásától, a kötődésmentes kinetikától és a feszültség-függőségtől. Úgy gondolják, hogy a memantin javítja a szinaptikus átvitel hűségét. Az ilyen hatás az előrejelzések szerint egy és ugyanazon mechanizmus révén biztosítja mind a neuroprotekciót, mind a szinaptikus plaszticitás tüneti helyreállítását.

A közelmúltban végzett nyílt elrendezésű tanulmányok azt sugallják, hogy a memantin klinikailag hasznos és jól tolerálható olyan fiatal egyéneknél, akiknek más, kognitív fogyatékosságot okozó állapotai vannak, mint például az autizmus és a figyelemhiányos hiperaktivitási zavar (ADHD).

Mivel az Alzheimer-kór-típusú patológia mindenütt jelen van a Down-szindrómás betegekben, a preklinikai eredmények összhangban vannak a Down-szindrómás egérmodellekben az NMDAR aktivitás szabályozási zavarával, a memantin biztonsági profiljával (amely jobb, mint a már tesztelt AChE-gátlóké Down-szindrómás betegeknél), valamint annak lehetősége, hogy a memantin valóban késlelteti az Alzheimer-kór típusú patológia kialakulását Down-szindrómás fiatal felnőtteknél, a projektben részt vevő összes szakember úgy döntött, hogy indokolt egy kis léptékű randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat ajándék.

Szeretnénk hangsúlyozni, hogy jelen tanulmány célja a memantin-hidroklorid hatékonyságának, tolerálhatóságának és biztonságosságának értékelése a 18-32 éves, Down-szindrómás fiatal felnőttek kognitív képességeinek javításában. Ezért a jelen vizsgálat egy nem átfedő és kiegészítő klinikai vizsgálat a randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálathoz, amely a memantin hatékonyságával és tolerálhatóságával foglalkozik az életkorral összefüggő kognitív romlás és demencia megelőzésében 40 éves és idősebb Down-szindrómás embereknél (http://www. ://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00240760?term=down+syndrome&rank=15) jelenleg londoni kollégáink végzik.