Effekt och säkerhet av memantinhydroklorid för att förbättra de kognitiva förmågorna hos unga vuxna med Downs syndrom

Downs syndrom, som är resultatet av trisomi av kromosom 21, är den vanligaste genetiskt definierade orsaken till intellektuella funktionsnedsättningar. Det uppskattade antalet personer med Downs syndrom i USA är cirka 300 000, och denna siffra förväntas fortsätta att öka på grund av förväntad ökning av den förväntade livslängden för personer med Downs syndrom. Även om denna befolkningstrend återspeglar förbättringar i den allmänna hälsovården för individer med Downs syndrom, har det inte skett några parallella framsteg i förståelsen av patogenesen och potentiell behandling av de psykologiska och neurologiska komponenterna i detta genetiska tillstånd. Dessa inkluderar olika grader av intellektuell funktionsnedsättning, ökad förekomst av anfallsstörningar i förhållande till den allmänna befolkningen, motorisk dysfunktion (inklusive hypotoni), onormala oculomotoriska och vestibulära funktioner, betydande synfel, en neuropatologi som inte kan skiljas från Alzheimers sjukdom och ökad förekomst av egentlig depression. och demens hos vuxna.

Under de senaste femton åren har framsteg i den kvantitativa beskrivningen av specifika egenskaper associerade med Downs syndrom, tillgången på postnatalt livsdugliga aneuploida musmodeller av Downs syndrom och vår allt mer sofistikerade kunskap om människans och musens genom gett utredare inom detta område med en realistisk möjlighet att börja överbrygga klyftan mellan grundläggande och klinisk forskning.

Medan individer med Downs syndrom upprätthåller relativt höga nivåer av social intelligens och procedurinlärning, lider de ofta av ett kraftigt försämrat deklarativt eller explicit minne. Inte överraskande är hjärnstrukturer associerade med deklarativt minne, nämligen hippocampus och parahippocampal regionerna i den mediala tinningloben, de mest allvarligt påverkade hos personer med Downs syndrom. Naturen hos dessa brister tyder på att terapier som riktar sig till hippocampus funktion skulle vara särskilt effektiva för att förbättra de kognitiva bristerna som ses hos personer med Downs syndrom och följaktligen skulle förbättra deras livskvalitet.

Glutamaterga neuroner bildar det huvudsakliga excitatoriska systemet i hjärnan och spelar en central roll i många fysiologiska funktioner. Förutom glutamats fysiologiska roll kan överdriven aktivering av dess receptorer också framkalla neuronal dysfunktion och till och med skada/död. Celldöd som tillskrivs en överdriven aktivering av glutamatreceptorer har kallats "excitotoxicitet" och tycks inträffa vid akuta förolämpningar som stroke och trauma, men det kan också vara associerat med kroniska neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom. N-metyl-D-aspartat (NMDA) receptor (NMDAR) förmedlad glutamatexitotoxicitet tros spela en viktig roll i Aβ-inducerad neuronal död. Denna idé är en del av grunden för den glutamaterga hypotesen (i motsats till den kolinerga hypotesen) för Alzheimers sjukdom.

Memantine är en NMDAR-antagonist som har rapporterats vara terapeutiskt effektiv vid Alzheimers sjukdom. Det har varit tillgängligt i Tyskland såväl som i större delen av Europeiska unionen i mer än två decennier. Nyligen har det godkänts för måttlig till svår demens i USA. Det kemiska namnet för memantinhydroklorid är 1-amino-3,5-dimetyladamantanhydroklorid. Memantin är en icke-kompetitiv, måttlig affinitetsantagonist av NMDAR. Det har föreslagits att terapeutiska doser av detta läkemedel hämmar den patologiska effekten av NMDAR-aktivering samtidigt som de lämnar opåverkade NMDAR-medierade fysiologiska processer involverade i inlärning och minne. Nya prekliniska data från laboratoriet för denna prövnings P.I. på musmodellen för DS (Ts65Dn) har föreslagit en dysreglering av NMDAR-aktivitet hos dessa djur och visat förbättring av inlärnings- och minnesmått genom användning av akuta doser memantin.

I alla kliniska prövningar hittills har memantin befunnits säkert och väl tolererat. Tolerabiliteten för en NMDAR-antagonist beror på dess affinitet till receptorerna, kinetiken för obindning och spänningsberoende. Memantin tros förbättra troheten för synaptisk överföring. En sådan verkan förutspås ge både neuroskydd och symtomatisk återställande av synaptisk plasticitet genom en och samma mekanism.

Nyligen genomförda öppna studier tyder på att memantin kan vara kliniskt användbart och tolereras väl hos unga individer med andra tillstånd som ger upphov till kognitiva funktionsnedsättningar, såsom autism och ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder).

På grund av förekomsten av Alzheimers sjukdomstyp hos personer med Downs syndrom, överensstämmer de prekliniska fynden med dysreglering av NMDAR-aktivitet i musmodeller av Downs syndrom, säkerhetsprofilen för memantin (som är överlägsen AChE-hämmarna som redan testas hos personer med Downs syndrom), och möjligheten att memantin verkligen kan fördröja uppkomsten av patologi av typen Alzheimers sjukdom hos unga vuxna med Downs syndrom, beslutade alla yrkesverksamma som var involverade i detta projekt att en småskalig randomiserad kontrollerad klinisk prövning var motiverad vid närvarande.

Vi vill betona att målet med denna studie är att utvärdera effekten, tolerabiliteten och säkerheten av memantinhydroklorid för att förbättra den kognitiva förmågan hos unga vuxna med Downs syndrom i åldern 18-32 år. Därför är föreliggande undersökning en icke-överlappande och komplementär klinisk prövning till den randomiserade, placebokontrollerade kliniska prövningen av memantins effekt och tolerabilitet för att förebygga åldersrelaterad kognitiv försämring och demens hos personer med Downs syndrom i åldern 40 och äldre (http ://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00240760?term=down+syndrome&rank=15) som för närvarande utförs av våra kollegor i London.