Эффективность и безопасность мемантина гидрохлорида в улучшении когнитивных способностей молодых людей с синдромом Дауна

Синдром Дауна, являющийся результатом трисомии хромосомы 21, является наиболее распространенной генетически обусловленной причиной умственной отсталости. По оценкам, число людей с синдромом Дауна в Соединенных Штатах составляет примерно 300 000 человек, и ожидается, что эта цифра будет продолжать расти из-за прогнозируемого увеличения продолжительности жизни людей с синдромом Дауна. Хотя эта популяционная тенденция отражает улучшение общего медицинского обслуживания людей с синдромом Дауна, параллельного прогресса в понимании патогенеза и возможного лечения психологических и неврологических компонентов этого генетического состояния не наблюдалось. К ним относятся различные степени умственной отсталости, повышенная частота судорожных расстройств по сравнению с общей популяцией, двигательная дисфункция (включая гипотонию), аномальные глазодвигательные и вестибулярные функции, значительный дефицит зрения, невропатология, неотличимая от болезни Альцгеймера, и повышенная частота большой депрессии. и деменция у взрослых.

За последние пятнадцать лет прогресс в количественном описании специфических признаков, связанных с синдромом Дауна, доступность постнатально-жизнеспособных анеуплоидных моделей мышей с синдромом Дауна и наши все более сложные знания о геномах человека и мыши предоставили исследователям возможность работать в этой области. с реальной возможностью начать преодоление разрыва между фундаментальными и клиническими исследованиями.

В то время как люди с синдромом Дауна поддерживают относительно высокий уровень социального интеллекта и процедурного обучения, они часто страдают от серьезных нарушений декларативной или эксплицитной памяти. Неудивительно, что структуры мозга, связанные с декларативной памятью, а именно гиппокампальная и парагиппокампальная области медиальной височной доли, наиболее сильно поражаются у людей с синдромом Дауна. Природа этих дефицитов предполагает, что терапия, направленная на функцию гиппокампа, будет особенно эффективна для улучшения когнитивных нарушений, наблюдаемых у людей с синдромом Дауна, и, следовательно, повысит качество их жизни.

Глутаматергические нейроны образуют основную систему возбуждения в головном мозге и играют ключевую роль во многих физиологических функциях. Помимо физиологической роли глутамата, чрезмерная активация его рецепторов также может вызывать дисфункцию нейронов и даже повреждение/гибель. Гибель клеток, приписываемая чрезмерной активации рецепторов глутамата, получила название «эксайтотоксичность» и, по-видимому, происходит при острых повреждениях, таких как инсульт и травма, но также может быть связана с хроническими нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера. Считается, что эксайтотоксичность глутамата, опосредованная рецептором N-метил-D-аспартата (NMDA) (NMDAR), играет важную роль в Aβ-индуцированной гибели нейронов. Эта идея является частью основы глутаматергической гипотезы (в отличие от холинергической гипотезы) болезни Альцгеймера.

Мемантин является антагонистом NMDAR, который, как сообщается, терапевтически эффективен при болезни Альцгеймера. Он доступен в Германии, а также в большинстве стран Европейского Союза уже более двух десятилетий. Недавно он был одобрен для лечения умеренной и тяжелой деменции в США. Химическое название гидрохлорида мемантина — гидрохлорид 1-амино-3,5-диметиладамантана. Мемантин является неконкурентным антагонистом NMDAR с умеренным сродством. Было высказано предположение, что терапевтические дозы этого препарата ингибируют патологический эффект активации NMDAR, не затрагивая опосредованные NMDAR физиологические процессы, связанные с обучением и памятью. Недавние доклинические данные из лаборатории P.I. на мышиной модели СД (Ts65Dn) предположили нарушение регуляции активности NMDAR у этих животных и продемонстрировали улучшение показателей обучения и памяти при использовании однократных доз мемантина.

Во всех клинических испытаниях мемантин был признан безопасным и хорошо переносимым. Переносимость антагониста NMDAR зависит от его сродства к рецепторам, кинетики несвязывания и зависимости от напряжения. Считается, что мемантин улучшает точность синаптической передачи. Предполагается, что такое действие обеспечивает как нейропротекцию, так и симптоматическое восстановление синаптической пластичности по одному и тому же механизму.

Недавние открытые исследования показывают, что мемантин может быть клинически полезен и хорошо переносится молодыми людьми с другими состояниями, вызывающими когнитивные нарушения, такими как аутизм и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).

Из-за повсеместного распространения патологии типа болезни Альцгеймера у людей с синдромом Дауна, доклинические данные, согласующиеся с нарушением регуляции активности NMDAR в мышиных моделях синдрома Дауна, профиль безопасности мемантина (который превосходит ингибиторы АХЭ, которые уже проходят испытания). у лиц с синдромом Дауна) и возможность того, что мемантин действительно может задерживать начало патологии типа болезни Альцгеймера у молодых людей с синдромом Дауна, все специалисты, участвовавшие в этом проекте, решили, что небольшое рандомизированное контролируемое клиническое подарок.

Мы хотели бы подчеркнуть, что целью данного исследования является оценка эффективности, переносимости и безопасности мемантина гидрохлорида в повышении когнитивных способностей у молодых людей с синдромом Дауна в возрасте 18-32 лет. Таким образом, настоящее исследование представляет собой неперекрывающееся и дополняющее рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование эффективности и переносимости мемантина для предотвращения возрастного когнитивного ухудшения и деменции у людей с синдромом Дауна в возрасте 40 лет и старше (http ://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00240760?term=down+syndrome&rank=15) в настоящее время проводится нашими коллегами в Лондоне.