Eficácia e segurança do cloridrato de memantina na melhora das habilidades cognitivas de adultos jovens com síndrome de Down

A síndrome de Down, resultado da trissomia do cromossomo 21, é a causa mais comum de deficiência intelectual geneticamente definida. O número estimado de pessoas com síndrome de Down nos Estados Unidos é de aproximadamente 300.000, e espera-se que esse número continue aumentando devido ao aumento projetado na expectativa de vida de pessoas com síndrome de Down. Embora essa tendência populacional reflita melhorias nos cuidados gerais de saúde de indivíduos com síndrome de Down, não houve um progresso paralelo na compreensão da patogênese e no tratamento potencial dos componentes psicológicos e neurológicos dessa condição genética. Estes incluem vários graus de deficiência intelectual, aumento da incidência de distúrbios convulsivos em relação à população em geral, disfunção motora (incluindo hipotonia), funções oculomotoras e vestibulares anormais, déficits visuais substanciais, neuropatologia indistinguível da doença de Alzheimer e aumento da incidência de depressão maior. e demência em adultos.

Nos últimos quinze anos, o progresso na descrição quantitativa de características específicas associadas à síndrome de Down, a disponibilidade de modelos de camundongos aneuplóides viáveis ​​pós-natal da síndrome de Down e nosso conhecimento progressivamente mais sofisticado dos genomas humanos e de camundongos forneceram aos investigadores neste campo com uma oportunidade realista para começar a preencher a lacuna entre pesquisa básica e clínica.

Enquanto os indivíduos com síndrome de Down mantêm níveis relativamente altos de inteligência social e aprendizado processual, eles geralmente sofrem de memória declarativa ou explícita gravemente prejudicada. Não surpreendentemente, as estruturas cerebrais associadas à memória declarativa, ou seja, as regiões hipocampal e para-hipocampal do lobo temporal medial, são as mais severamente afetadas em pessoas com síndrome de Down. A natureza desses déficits sugere que as terapias direcionadas à função do hipocampo seriam particularmente eficazes para melhorar os déficits cognitivos observados em pessoas com síndrome de Down e, conseqüentemente, melhorariam sua qualidade de vida.

Os neurônios glutamatérgicos formam o principal sistema excitatório no cérebro e desempenham um papel fundamental em muitas funções fisiológicas. Além do papel fisiológico do glutamato, a ativação excessiva de seus receptores também pode provocar disfunção neuronal e até danos/morte. A morte celular atribuída a uma ativação excessiva dos receptores de glutamato foi denominada "excitotoxicidade" e parece ocorrer em insultos agudos, como acidente vascular cerebral e trauma, mas também pode estar associada a doenças neurodegenerativas crônicas, como a doença de Alzheimer. Acredita-se que a excitotoxicidade do glutamato mediada pelo receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) (NMDAR) desempenhe um papel importante na morte neuronal induzida por Aβ. Essa ideia faz parte do fundamento da hipótese glutamatérgica (em oposição à hipótese colinérgica) para a doença de Alzheimer.

A memantina é um antagonista de NMDAR que foi relatado como eficaz terapeuticamente na doença de Alzheimer. Está disponível na Alemanha e na maior parte da União Europeia há mais de duas décadas. Recentemente, foi aprovado para demência moderada a grave nos EUA. O nome químico do cloridrato de memantina é cloridrato de 1-amino-3,5-dimetiladamantano. A memantina é um antagonista não competitivo, de afinidade moderada, dos NMDARs. Foi proposto que doses terapêuticas dessa droga inibem o efeito patológico da ativação de NMDAR, deixando inalterados os processos fisiológicos mediados por NMDAR envolvidos na aprendizagem e na memória. Dados pré-clínicos recentes do laboratório do P.I. no modelo de camundongo para SD (Ts65Dn) sugeriram uma desregulação da atividade de NMDAR nesses animais e demonstraram melhora nas medidas de aprendizado e memória pelo uso de doses agudas de memantina.

Em todos os ensaios clínicos até agora, a memantina foi considerada segura e bem tolerada. A tolerabilidade de um antagonista de NMDAR depende de sua afinidade com os receptores, cinética de desvinculação e dependência de voltagem. Acredita-se que a memantina melhore a fidelidade da transmissão sináptica. Prevê-se que tal ação forneça neuroproteção e restauração sintomática da plasticidade sináptica por um único e mesmo mecanismo.

Estudos abertos recentes sugerem que a memantina pode ser clinicamente útil e bem tolerada em indivíduos jovens com outras condições que produzem deficiências cognitivas, como autismo e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH).

Devido à onipresença da patologia do tipo doença de Alzheimer em pessoas com síndrome de Down, os achados pré-clínicos consistentes com a desregulação da atividade NMDAR em modelos de camundongos com síndrome de Down, o perfil de segurança da memantina (que é superior aos inibidores de AChE que já estão sendo testados em pessoas com síndrome de Down) e a possibilidade de que a memantina possa de fato retardar o início da patologia do tipo doença de Alzheimer em adultos jovens com síndrome de Down, todos os profissionais envolvidos neste projeto decidiram que um ensaio clínico randomizado controlado em pequena escala era necessário em presente.

Gostaríamos de enfatizar que o objetivo deste estudo é avaliar a eficácia, tolerabilidade e segurança do cloridrato de memantina em melhorar as habilidades cognitivas de adultos jovens com síndrome de Down com idade entre 18 e 32 anos. Portanto, a presente investigação é um ensaio clínico não sobreposto e complementar ao ensaio clínico randomizado, controlado por placebo sobre a eficácia e tolerabilidade da memantina na prevenção da deterioração cognitiva relacionada à idade e demência em pessoas com síndrome de Down com 40 anos ou mais (http ://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00240760?term=down+syndrome&rank=15) atualmente sendo realizado por nossos colegas em Londres.