Memantiinihydrokloridin teho ja turvallisuus Downin syndroomaa sairastavien nuorten aikuisten kognitiivisten kykyjen parantamisessa

Downin oireyhtymä, joka on seurausta kromosomin 21 trisomiasta, on yleisin geneettisesti määritelty syy kehitysvammaisuuteen. Arvioitu Downin syndroomaa sairastavien ihmisten määrä Yhdysvalloissa on noin 300 000, ja tämän luvun odotetaan jatkavan kasvuaan Downin syndroomaa sairastavien ihmisten odotettavissa olevan eliniän pidentymisen vuoksi. Vaikka tämä väestötrendi kuvastaa Downin oireyhtymää sairastavien henkilöiden yleisen terveydenhuollon parantumista, tämän geneettisen tilan psykologisten ja neurologisten komponenttien patogeneesin ja mahdollisen hoidon ymmärtämisessä ei ole tapahtunut samansuuntaista edistystä. Näitä ovat eriasteiset älylliset vammat, kohtausten lisääntynyt esiintyvyys suhteessa väestöön, motoriset toimintahäiriöt (mukaan lukien hypotonia), epänormaalit silmän motoriset ja vestibulaariset toiminnot, merkittävät näkövajeet, neuropatologia, jota ei voi erottaa Alzheimerin taudista, ja vakavan masennuksen lisääntynyt ilmaantuvuus. ja aikuisten dementia.

Viimeisen viidentoista vuoden aikana edistyminen Downin oireyhtymään liittyvien erityispiirteiden kvantitatiivisessa kuvauksessa, postnataalisesti elinkelpoisten Downin oireyhtymän aneuploidisten hiirimallien saatavuus ja asteittain kehittynyt tietomme ihmisen ja hiiren genomeista ovat tarjonneet tämän alan tutkijoita. realistinen mahdollisuus aloittaa perustutkimuksen ja kliinisen tutkimuksen välisen kuilun kurominen umpeen.

Vaikka Downin syndroomaa sairastavilla henkilöillä on suhteellisen korkea sosiaalinen älykkyys ja proseduaalinen oppiminen, he kärsivät usein vakavasti heikentyneestä deklaratiivisesta tai eksplisiittisestä muistista. Ei ole yllättävää, että deklaratiiviseen muistiin liittyvät aivorakenteet, nimittäin mediaalisen ohimolohkon aivoturso- ja parahippokampusalueet, ovat vakavimmin kärsiviä henkilöillä, joilla on Downin oireyhtymä. Näiden puutteiden luonne viittaa siihen, että hippokampuksen toimintaan kohdistuvat hoidot olisivat erityisen tehokkaita parantamaan Downin oireyhtymää sairastavilla henkilöillä havaittuja kognitiivisia puutteita ja siten parantaisivat heidän elämänlaatuaan.

Glutamatergiset neuronit muodostavat aivojen tärkeimmän viritysjärjestelmän ja niillä on keskeinen rooli monissa fysiologisissa toiminnoissa. Glutamaatin fysiologisen roolin lisäksi sen reseptorien liiallinen aktivaatio voi myös aiheuttaa hermosolujen toimintahäiriöitä ja jopa vaurioita/kuolemaa. Glutamaattireseptorien liiallisesta aktivaatiosta johtuvaa solukuolemaa on kutsuttu "eksitotoksiseksi" ja se näyttää esiintyvän akuuteissa loukkauksissa, kuten aivohalvauksessa ja traumassa, mutta se voi liittyä myös kroonisiin hermostoa rappeutuviin sairauksiin, kuten Alzheimerin tautiin. N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptorin (NMDAR) välittämän glutamaatin eksitotoksisuuden uskotaan olevan tärkeä rooli Ap-indusoidussa hermosolukuolemassa. Tämä ajatus on osa glutamatergisen hypoteesin perustaa (toisin kuin kolinerginen hypoteesi) Alzheimerin taudille.

Memantiini on NMDAR-antagonisti, jonka on raportoitu olevan terapeuttisesti tehokas Alzheimerin taudissa. Se on ollut saatavilla Saksassa sekä suurimmassa osassa Euroopan unionia yli kahden vuosikymmenen ajan. Äskettäin se on hyväksytty keskivaikeaan tai vaikeaan dementiaan Yhdysvalloissa. Memantiinihydrokloridin kemiallinen nimi on 1-amino-3,5-dimetyyliadamantaanihydrokloridi. Memantiini on kilpailematon, kohtalaisen affiniteetin NMDAR-antagonisti. On ehdotettu, että tämän lääkkeen terapeuttiset annokset estävät NMDAR-aktivaation patologista vaikutusta jättäen samalla ennalleen NMDAR-välitteiset fysiologiset prosessit, jotka liittyvät oppimiseen ja muistiin. Viimeaikaiset prekliiniset tiedot tämän tutkimuksen laboratoriosta P.I. DS:n (Ts65Dn) hiirimallissa ovat ehdottaneet NMDAR-aktiivisuuden epäsääntelyä näissä eläimissä ja osoittaneet parannuksia oppimis- ja muistimittauksissa käyttämällä akuutteja memantiiniannoksia.

Kaikissa tähän mennessä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa memantiini on todettu turvalliseksi ja hyvin siedetyksi. NMDAR-antagonistin siedettävyys riippuu sen affiniteetista reseptoreihin, sitoutumattomuuden kinetiikasta ja jänniteriippuvuudesta. Memantiinin uskotaan parantavan synaptisen transmission tarkkuutta. Sellaisen toiminnan ennustetaan tarjoavan sekä hermosolujen suojaamista että synaptisen plastisuuden oireenmukaista palautumista yhdellä ja samalla mekanismilla.

Viimeaikaiset avoimet tutkimukset viittaavat siihen, että memantiini voi olla kliinisesti hyödyllinen ja hyvin siedetty nuorilla yksilöillä, joilla on muita kognitiivisia vammoja aiheuttavia sairauksia, kuten autismi ja tarkkaavaisuushäiriö (ADHD).

Koska Alzheimerin taudin tyyppistä patologiaa esiintyy kaikkialla Downin oireyhtymää sairastavilla henkilöillä, prekliiniset löydökset vastaavat NMDAR-aktiivisuuden säätelyhäiriöitä Downin oireyhtymän hiirimalleissa, memantiinin turvallisuusprofiilia (joka on parempi kuin jo testattavat AChE-estäjät). henkilöillä, joilla on Downin oireyhtymä), ja mahdollisuus, että memantiini voi todellakin viivyttää Alzheimerin taudin tyyppisen patologian puhkeamista nuorilla aikuisilla, joilla on Downin oireyhtymä, kaikki tähän projektiin osallistuneet ammattilaiset päättivät, että pienimuotoinen satunnaistettu kontrolloitu kliininen tutkimus oli perusteltu esittää.

Haluamme korostaa, että tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida memantiinihydrokloridin tehoa, siedettävyyttä ja turvallisuutta nuorten 18-32-vuotiaiden Downin syndroomaa sairastavien aikuisten kognitiivisten kykyjen parantamisessa. Siksi tämä tutkimus on ei-päällekkäinen kliininen tutkimus, joka täydentää satunnaistettua, lumekontrolloitua kliinistä tutkimusta memantiinin tehosta ja siedettävyydestä ikääntymiseen liittyvän kognitiivisen heikkenemisen ja dementian ehkäisyssä 40-vuotiailla ja sitä vanhemmilla Downin syndroomaa sairastavilla ihmisillä ://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00240760?term=down+syndrome&rank=15) kollegamme suorittavat parhaillaan Lontoossa.