Skuteczność i bezpieczeństwo chlorowodorku memantyny we wzmacnianiu zdolności poznawczych młodych dorosłych z zespołem Downa

Zespół Downa, będący skutkiem trisomii chromosomu 21, jest najczęstszą genetycznie uwarunkowaną przyczyną niepełnosprawności intelektualnej. Szacunkowa liczba osób z zespołem Downa w Stanach Zjednoczonych wynosi około 300 000 i oczekuje się, że liczba ta będzie nadal rosnąć ze względu na przewidywany wzrost średniej długości życia osób z zespołem Downa. Chociaż ten trend populacyjny odzwierciedla poprawę ogólnej opieki zdrowotnej osób z zespołem Downa, nie nastąpił równoległy postęp w zrozumieniu patogenezy i potencjalnego leczenia psychologicznych i neurologicznych elementów tej choroby genetycznej. Należą do nich różnego stopnia niepełnosprawność intelektualna, zwiększona częstość występowania zaburzeń napadowych w stosunku do populacji ogólnej, dysfunkcje ruchowe (w tym hipotonia), nieprawidłowe funkcje okoruchowe i przedsionkowe, znaczne deficyty wzrokowe, neuropatologia nie do odróżnienia od choroby Alzheimera oraz zwiększona częstość występowania dużej depresji i demencji u dorosłych.

W ciągu ostatnich piętnastu lat postęp w ilościowym opisie specyficznych cech związanych z zespołem Downa, dostępność modeli aneuploidalnych myszy zdolnych do życia po urodzeniu z zespołem Downa oraz nasza coraz bardziej zaawansowana wiedza na temat genomów człowieka i myszy dostarczyła badaczom w tej dziedzinie z realistyczną możliwością rozpoczęcia wypełniania luki między badaniami podstawowymi i klinicznymi.

Podczas gdy osoby z zespołem Downa utrzymują stosunkowo wysoki poziom inteligencji społecznej i uczenia się proceduralnego, często cierpią na rażąco upośledzoną pamięć deklaratywną lub jawną. Nic dziwnego, że struktury mózgu związane z pamięcią deklaratywną, a mianowicie obszary hipokampa i przyhipokampa przyśrodkowego płata skroniowego, są najbardziej dotknięte u osób z zespołem Downa. Charakter tych deficytów sugeruje, że terapie ukierunkowane na funkcję hipokampa byłyby szczególnie skuteczne w łagodzeniu deficytów poznawczych obserwowanych u osób z zespołem Downa, aw konsekwencji poprawiłyby ich jakość życia.

Neurony glutaminergiczne tworzą główny układ pobudzający w mózgu i odgrywają kluczową rolę w wielu funkcjach fizjologicznych. Poza fizjologiczną rolą glutaminianu, nadmierna aktywacja jego receptorów może również wywołać dysfunkcję neuronów, a nawet uszkodzenie/śmierć. Śmierć komórek przypisywana nadmiernej aktywacji receptorów glutaminianu została nazwana „ekscytotoksycznością” i wydaje się, że występuje w ostrych urazach, takich jak udar i uraz, ale może być również związana z przewlekłymi chorobami neurodegeneracyjnymi, takimi jak choroba Alzheimera. Uważa się, że ekscytotoksyczność glutaminianu, w której pośredniczy receptor N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) (NMDAR), odgrywa główną rolę w śmierci neuronów indukowanej przez Aβ. Pomysł ten jest częścią podstawy hipotezy glutaminergicznej (w przeciwieństwie do hipotezy cholinergicznej) dla choroby Alzheimera.

Memantyna jest antagonistą NMDAR, o którym donoszono, że jest skuteczny terapeutycznie w chorobie Alzheimera. Jest dostępny w Niemczech, a także w większości krajów Unii Europejskiej od ponad dwóch dekad. Niedawno został zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych do leczenia umiarkowanej i ciężkiej demencji. Chemiczna nazwa chlorowodorku memantyny to chlorowodorek 1-amino-3,5-dimetyloadamantanu. Memantyna jest niekonkurencyjnym antagonistą NMDAR o umiarkowanym powinowactwie. Zaproponowano, że dawki terapeutyczne tego leku hamują patologiczny efekt aktywacji NMDAR, pozostawiając nienaruszone procesy fizjologiczne, w których pośredniczy NMDAR, związane z uczeniem się i pamięcią. Najnowsze dane przedkliniczne z laboratorium P.I. tego badania na mysim modelu DS (Ts65Dn) zasugerowali rozregulowanie aktywności NMDAR u tych zwierząt i wykazali poprawę w pomiarach uczenia się i pamięci dzięki zastosowaniu ostrych dawek memantyny.

We wszystkich dotychczasowych badaniach klinicznych memantyna była bezpieczna i dobrze tolerowana. Tolerancja antagonisty NMDAR zależy od jego powinowactwa do receptorów, kinetyki wiązania i zależności od napięcia. Uważa się, że memantyna poprawia wierność transmisji synaptycznej. Przewiduje się, że takie działanie zapewni zarówno neuroprotekcję, jak i objawowe przywrócenie plastyczności synaptycznej za pomocą jednego i tego samego mechanizmu.

Niedawne otwarte badania sugerują, że memantyna może być użyteczna klinicznie i dobrze tolerowana przez młode osoby z innymi schorzeniami powodującymi zaburzenia funkcji poznawczych, takimi jak autyzm i zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD).

Ze względu na wszechobecność patologii typu choroby Alzheimera u osób z zespołem Downa, przedkliniczne wyniki zgodne z rozregulowaniem aktywności NMDAR w mysich modelach zespołu Downa, profil bezpieczeństwa memantyny (która jest lepsza niż inhibitory AChE, które są już testowane) u osób z zespołem Downa) oraz możliwość, że memantyna może rzeczywiście opóźnić początek patologii typu choroby Alzheimera u młodych dorosłych z zespołem Downa, wszyscy specjaliści zaangażowani w ten projekt zdecydowali, że uzasadnione jest przeprowadzenie randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego na małą skalę obecny.

Pragniemy podkreślić, że celem niniejszego badania jest ocena skuteczności, tolerancji i bezpieczeństwa chlorowodorku memantyny we wzmacnianiu zdolności poznawczych młodych dorosłych z zespołem Downa w wieku 18-32 lat. Dlatego niniejsze badanie jest nienakładającym się i uzupełniającym badaniem klinicznym w stosunku do randomizowanego, kontrolowanego placebo badania klinicznego dotyczącego skuteczności i tolerancji memantyny w zapobieganiu pogorszeniu funkcji poznawczych i otępieniu związanemu z wiekiem u osób z zespołem Downa w wieku 40 lat i starszych (http ://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00240760?term=down+syndrome&rank=15) obecnie prowadzonej przez naszych kolegów w Londynie.