Efficacité et innocuité du chlorhydrate de mémantine pour améliorer les capacités cognitives des jeunes adultes atteints du syndrome de Down

Le syndrome de Down, qui est le résultat de la trisomie du chromosome 21, est la cause génétiquement définie la plus courante de déficience intellectuelle. Le nombre estimé de personnes atteintes du syndrome de Down aux États-Unis est d'environ 300 000, et ce chiffre devrait continuer d'augmenter en raison des augmentations prévues de l'espérance de vie des personnes atteintes du syndrome de Down. Bien que cette tendance démographique reflète des améliorations dans les soins de santé généraux des personnes atteintes du syndrome de Down, il n'y a pas eu de progrès parallèle dans la compréhension de la pathogenèse et du traitement potentiel des composantes psychologiques et neurologiques de cette maladie génétique. Ceux-ci comprennent divers degrés de déficience intellectuelle, une incidence accrue de troubles épileptiques par rapport à la population générale, un dysfonctionnement moteur (y compris l'hypotonie), des fonctions oculomotrices et vestibulaires anormales, des déficits visuels importants, une neuropathologie impossible à distinguer de la maladie d'Alzheimer et une incidence accrue de dépression majeure et la démence chez l'adulte.

Au cours des quinze dernières années, les progrès dans la description quantitative des traits spécifiques associés au syndrome de Down, la disponibilité de modèles de souris aneuploïdes viables après la naissance et notre connaissance progressivement plus sophistiquée des génomes humains et murins ont fourni aux chercheurs dans ce domaine avec une opportunité réaliste de commencer à combler le fossé entre la recherche fondamentale et la recherche clinique.

Alors que les personnes atteintes du syndrome de Down maintiennent des niveaux relativement élevés d'intelligence sociale et d'apprentissage procédural, elles souffrent souvent d'une mémoire déclarative ou explicite gravement altérée. Sans surprise, les structures cérébrales associées à la mémoire déclarative, à savoir les régions hippocampique et parahippocampique du lobe temporal médial, sont les plus gravement touchées chez les personnes atteintes du syndrome de Down. La nature de ces déficits suggère que les thérapies ciblant la fonction hippocampique seraient particulièrement efficaces pour améliorer les déficits cognitifs observés chez les personnes atteintes du syndrome de Down et, par conséquent, amélioreraient leur qualité de vie.

Les neurones glutamatergiques forment le principal système excitateur du cerveau et jouent un rôle central dans de nombreuses fonctions physiologiques. Outre le rôle physiologique du glutamate, une activation excessive de ses récepteurs peut également évoquer un dysfonctionnement neuronal et même des dommages/morts. La mort cellulaire attribuée à une activation excessive des récepteurs du glutamate a été appelée « excitotoxicité » et semble se produire lors d'agressions aiguës telles que les accidents vasculaires cérébraux et les traumatismes, mais elle peut également être associée à des maladies neurodégénératives chroniques telles que la maladie d'Alzheimer. On pense que l'excitotoxicité du glutamate médiée par le récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) (NMDAR) joue un rôle majeur dans la mort neuronale induite par Aβ. Cette idée fait partie des fondements de l'hypothèse glutamatergique (par opposition à l'hypothèse cholinergique) pour la maladie d'Alzheimer.

La mémantine est un antagoniste du NMDAR dont l'efficacité thérapeutique dans la maladie d'Alzheimer a été signalée. Il est disponible en Allemagne ainsi que dans la plupart des pays de l'Union européenne depuis plus de deux décennies. Récemment, il a été approuvé pour la démence modérée à sévère aux États-Unis. Le nom chimique du chlorhydrate de mémantine est le chlorhydrate de 1-amino-3,5-diméthyladamantane. La mémantine est un antagoniste non compétitif, d'affinité modérée, des NMDAR. Il a été proposé que des doses thérapeutiques de ce médicament inhibent l'effet pathologique de l'activation du NMDAR tout en laissant inchangés les processus physiologiques médiés par le NMDAR impliqués dans l'apprentissage et la mémoire. Les données précliniques récentes du laboratoire du P.I. de cet essai. sur le modèle de souris pour DS (Ts65Dn) ont suggéré une dérégulation de l'activité NMDAR chez ces animaux et ont démontré une amélioration des mesures d'apprentissage et de mémoire par l'utilisation de doses aiguës de mémantine.

Dans tous les essais cliniques à ce jour, la mémantine s'est avérée sûre et bien tolérée. La tolérabilité d'un antagoniste NMDAR dépend de son affinité envers les récepteurs, de sa cinétique de non liaison et de sa dépendance à la tension. On pense que la mémantine améliore la fidélité de la transmission synaptique. Une telle action devrait fournir à la fois une neuroprotection et une restauration symptomatique de la plasticité synaptique par un seul et même mécanisme.

Des études ouvertes récentes suggèrent que la mémantine peut être cliniquement utile et bien tolérée chez les jeunes personnes atteintes d'autres conditions qui produisent des troubles cognitifs, tels que l'autisme et le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH).

En raison de l'ubiquité de la pathologie de type maladie d'Alzheimer chez les personnes atteintes du syndrome de Down, les résultats précliniques compatibles avec une dérégulation de l'activité NMDAR dans des modèles murins du syndrome de Down, le profil de sécurité de la mémantine (qui est supérieur aux inhibiteurs de l'AChE déjà testés chez les personnes trisomiques) et la possibilité que la mémantine puisse effectivement retarder l'apparition d'une pathologie de type Alzheimer chez les jeunes adultes trisomiques, tous les professionnels impliqués dans ce projet ont décidé qu'un essai clinique contrôlé randomisé à petite échelle était justifié au cadeau.

Nous tenons à souligner que le but de cette étude est d'évaluer l'efficacité, la tolérabilité et l'innocuité du chlorhydrate de mémantine dans l'amélioration des capacités cognitives des jeunes adultes trisomiques âgés de 18 à 32 ans. Par conséquent, la présente enquête est un essai clinique non chevauchant et complémentaire à l'essai clinique randomisé et contrôlé par placebo sur l'efficacité et la tolérabilité de la mémantine dans la prévention de la détérioration cognitive et de la démence liées à l'âge chez les personnes atteintes du syndrome de Down âgées de 40 ans et plus (http ://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00240760?term=down+syndrome&rank=15) actuellement menée par nos collègues de Londres.