Effekten og sikkerheten til memantinhydroklorid for å forbedre de kognitive evnene til unge voksne med Downs syndrom

Downs syndrom, som er resultatet av trisomien til kromosom 21, er den vanligste genetisk definerte årsaken til intellektuelle funksjonshemminger. Det estimerte antallet personer med Downs syndrom i USA er omtrent 300 000, og dette tallet forventes å fortsette å øke på grunn av forventet økning i forventet levealder for personer med Downs syndrom. Selv om denne befolkningstrenden reflekterer forbedringer i det generelle helsevesenet til personer med Downs syndrom, har det ikke vært en parallell fremgang i forståelsen av patogenesen og potensiell behandling av de psykologiske og nevrologiske komponentene i denne genetiske tilstanden. Disse inkluderer ulike grader av intellektuell funksjonshemming, økt forekomst av anfallsforstyrrelser i forhold til den generelle befolkningen, motorisk dysfunksjon (inkludert hypotoni), unormale okulomotoriske og vestibulære funksjoner, betydelige synsforstyrrelser, en nevropatologi som ikke kan skilles fra Alzheimers sykdom, og økt forekomst av alvorlig depresjon. og demens hos voksne.

I løpet av de siste femten årene har fremgang i den kvantitative beskrivelsen av spesifikke egenskaper assosiert med Downs syndrom, tilgjengeligheten av postnatalt levedyktige aneuploide musemodeller av Downs syndrom, og vår stadig mer sofistikerte kunnskap om menneske- og musegenomene gitt etterforskere på dette feltet med en realistisk mulighet til å begynne å bygge bro mellom grunnleggende og klinisk forskning.

Mens personer med Downs syndrom opprettholder relativt høye nivåer av sosial intelligens og prosessuell læring, lider de ofte av sterkt svekket deklarativ eller eksplisitt hukommelse. Ikke overraskende er hjernestrukturer assosiert med deklarativ hukommelse, nemlig de hippocampale og parahippocampale områdene i den mediale tinninglappen, de mest alvorlig påvirket hos personer med Downs syndrom. Naturen til disse manglene antyder at terapier rettet mot hippocampusfunksjon vil være spesielt effektive for å forbedre de kognitive underskuddene som sees hos personer med Downs syndrom, og følgelig vil forbedre livskvaliteten deres.

Glutamaterge nevroner danner det viktigste eksitatoriske systemet i hjernen og spiller en sentral rolle i mange fysiologiske funksjoner. Bortsett fra den fysiologiske rollen til glutamat, kan overdreven aktivering av reseptorene også fremkalle neuronal dysfunksjon og til og med skade/død. Celledød som tilskrives en overdreven aktivering av glutamatreseptorer har blitt kalt "eksitotoksisitet" og ser ut til å forekomme ved akutte fornærmelser som hjerneslag og traumer, men den kan også være assosiert med kroniske nevrodegenerative sykdommer som Alzheimers sykdom. N-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptor (NMDAR) mediert glutamateksitotoksisitet antas å spille en viktig rolle i Aβ-indusert nevronal død. Denne ideen er en del av grunnlaget for den glutamaterge hypotesen (i motsetning til den kolinerge hypotesen) for Alzheimers sykdom.

Memantine er en NMDAR-antagonist som har blitt rapportert å være terapeutisk effektiv ved Alzheimers sykdom. Den har vært tilgjengelig i Tyskland så vel som i det meste av EU i mer enn to tiår. Nylig har det blitt godkjent for moderat til alvorlig demens i USA. Det kjemiske navnet på memantinhydroklorid er 1-amino-3,5-dimetyladamantanhydroklorid. Memantine er en antagonist av NMDARer som ikke konkurrerer med moderat tilhørighet. Det har blitt foreslått at terapeutiske doser av dette stoffet hemmer den patologiske effekten av NMDAR-aktivering mens de etterlater upåvirkede NMDAR-medierte fysiologiske prosesser involvert i læring og hukommelse. Nylige prekliniske data fra laboratoriet til denne studiens P.I. på musemodellen for DS (Ts65Dn) har foreslått en dysregulering av NMDAR-aktivitet hos disse dyrene og vist forbedring av lærings- og hukommelsesmål ved bruk av akutte doser memantin.

I alle kliniske studier så langt ble memantin funnet trygt og godt tolerert. Tolerabiliteten til en NMDAR-antagonist avhenger av dens affinitet til reseptorene, ubindingskinetikk og spenningsavhengighet. Memantin antas å forbedre troskapen til synaptisk overføring. Slik handling er spådd å gi både nevrobeskyttelse og symptomatisk gjenoppretting av synaptisk plastisitet ved en og samme mekanisme.

Nyere åpne studier tyder på at memantin kan være klinisk nyttig og godt tolerert hos unge individer med andre tilstander som produserer kognitive funksjonshemminger, som autisme og oppmerksomhetssvikt hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD).

På grunn av den allestedsnærværende patologi av Alzheimers sykdomstype hos personer med Downs syndrom, samsvarer de prekliniske funnene med dysregulering av NMDAR-aktivitet i musemodeller av Downs syndrom, sikkerhetsprofilen til memantin (som er overlegen AChE-hemmere som allerede blir testet) hos personer med Downs syndrom), og muligheten for at memantin faktisk kan forsinke utbruddet av sykdomstypen Alzheimers sykdom hos unge voksne med Downs syndrom, bestemte alle fagfolkene som var involvert i dette prosjektet at en randomisert kontrollert klinisk studie i liten skala var berettiget kl. tilstede.

Vi ønsker å understreke at målet med denne studien er å evaluere effekten, toleransen og sikkerheten til memantinhydroklorid for å styrke de kognitive evnene til unge voksne med Downs syndrom i alderen 18-32 år. Derfor er denne undersøkelsen en ikke-overlappende og komplementær klinisk studie til den randomiserte, placebokontrollerte kliniske studien på effekten og toleransen til memantin for å forhindre aldersrelatert kognitiv svekkelse og demens hos personer med Downs syndrom 40 år og over (http ://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00240760?term=down+syndrome&rank=15) som for tiden utføres av våre kolleger i London.