Účinnost a bezpečnost memantin hydrochloridu při zlepšování kognitivních schopností mladých dospělých s Downovým syndromem

Downův syndrom, který je výsledkem trizomie chromozomu 21, je nejčastější geneticky definovanou příčinou mentálního postižení. Odhadovaný počet lidí s Downovým syndromem ve Spojených státech je přibližně 300 000 a očekává se, že toto číslo bude i nadále narůstat v důsledku předpokládaného zvýšení průměrné délky života lidí s Downovým syndromem. Ačkoli tento populační trend odráží zlepšení ve všeobecné zdravotní péči o jedince s Downovým syndromem, nedošlo k paralelnímu pokroku v pochopení patogeneze a potenciální léčby psychologických a neurologických složek tohoto genetického stavu. Patří mezi ně různé stupně intelektuálního postižení, zvýšený výskyt záchvatových poruch ve vztahu k běžné populaci, motorické dysfunkce (včetně hypotonie), abnormální okulomotorické a vestibulární funkce, značné zrakové deficity, neuropatologie nerozeznatelná od Alzheimerovy choroby a zvýšený výskyt velké deprese. a demence u dospělých.

Během posledních patnácti let pokrok v kvantitativním popisu specifických rysů spojených s Downovým syndromem, dostupnost postnatálně životaschopných aneuploidních myších modelů Downova syndromu a naše postupně propracovanější znalosti lidského a myšího genomu poskytly výzkumníky v této oblasti. s reálnou příležitostí začít překlenout propast mezi základním a klinickým výzkumem.

Zatímco jedinci s Downovým syndromem si udržují relativně vysokou úroveň sociální inteligence a procesního učení, často trpí hrubě narušenou deklarativní nebo explicitní pamětí. Není překvapením, že mozkové struktury spojené s deklarativní pamětí, jmenovitě hipokampální a parahipokampální oblasti mediálního temporálního laloku, jsou nejzávažněji postiženy u osob s Downovým syndromem. Povaha těchto deficitů naznačuje, že terapie zaměřené na hipokampální funkci by byly zvláště účinné při zmírňování kognitivních deficitů pozorovaných u osob s Downovým syndromem a následně by zlepšily kvalitu jejich života.

Glutamatergní neurony tvoří hlavní excitační systém v mozku a hrají klíčovou roli v mnoha fyziologických funkcích. Kromě fyziologické role glutamátu může nadměrná aktivace jeho receptorů také vyvolat neuronální dysfunkci a dokonce poškození/smrt. Buněčná smrt připisovaná nadměrné aktivaci glutamátových receptorů byla označena jako „excitotoxicita“ a zdá se, že k ní dochází při akutních inzultech, jako je mrtvice a trauma, ale může být také spojena s chronickými neurodegenerativními onemocněními, jako je Alzheimerova choroba. Předpokládá se, že excitotoxicita glutamátu zprostředkovaná N-methyl-D-aspartátovým (NMDA) receptorem (NMDAR) hraje hlavní roli v Ap-indukované neuronální smrti. Tato myšlenka je součástí základu glutamátergní hypotézy (na rozdíl od cholinergní hypotézy) pro Alzheimerovu chorobu.

Memantin je antagonista NMDAR, o kterém se uvádí, že je terapeuticky účinný u Alzheimerovy choroby. Již více než dvě desetiletí je k dispozici v Německu a také ve většině zemí Evropské unie. Nedávno byl v USA schválen pro středně těžkou až těžkou demenci. Chemický název memantin hydrochloridu je 1-amino-3,5-dimethyladamantan hydrochlorid. Memantin je nekompetitivní antagonista NMDAR se střední afinitou. Bylo navrženo, že terapeutické dávky tohoto léčiva inhibují patologický účinek aktivace NMDAR, zatímco ponechávají neovlivněné fyziologické procesy zprostředkované NMDAR zapojené do učení a paměti. Nedávná preklinická data z laboratoře P.I. na myším modelu pro DS (Ts65Dn) navrhli dysregulaci aktivity NMDAR u těchto zvířat a prokázali zlepšení měření učení a paměti použitím akutních dávek memantinu.

Ve všech dosavadních klinických studiích byl memantin shledán bezpečným a dobře tolerovaným. Snášenlivost antagonisty NMDAR závisí na jeho afinitě k receptorům, kinetice nevázání a závislosti na napětí. Předpokládá se, že memantin zlepšuje přesnost synaptického přenosu. Předpokládá se, že takový účinek zajistí jak neuroprotekci, tak symptomatickou obnovu synaptické plasticity jedním a tím samým mechanismem.

Nedávné otevřené studie naznačují, že memantin může být klinicky užitečný a dobře tolerovaný u mladých jedinců s jinými stavy, které způsobují kognitivní poruchy, jako je autismus a porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD).

Vzhledem k všudypřítomnosti patologie typu Alzheimerovy choroby u osob s Downovým syndromem, předklinické nálezy konzistentní s dysregulací aktivity NMDAR u myších modelů Downova syndromu, bezpečnostní profil memantinu (který je lepší než inhibitory AChE, které jsou již testovány u osob s Downovým syndromem) a možnost, že memantin může skutečně oddálit nástup patologie typu Alzheimerovy choroby u mladých dospělých s Downovým syndromem, všichni odborníci zapojení do tohoto projektu rozhodli, že je opodstatněná randomizovaná kontrolovaná klinická studie v malém měřítku. současnost, dárek.

Rádi bychom zdůraznili, že cílem této studie je zhodnotit účinnost, snášenlivost a bezpečnost memantin hydrochloridu při zlepšování kognitivních schopností mladých dospělých s Downovým syndromem ve věku 18-32 let. Tento výzkum je proto nepřekrývající se a doplňující klinickou studii k randomizované, placebem kontrolované klinické studii o účinnosti a snášenlivosti memantinu při prevenci kognitivního zhoršení a demence související s věkem u lidí s Downovým syndromem ve věku 40 a více let (http ://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00240760?term=down+syndrome&rank=15), kterou v současné době provádějí naši kolegové v Londýně.