Werkzaamheid en veiligheid van memantinehydrochloride bij het verbeteren van de cognitieve vermogens van jonge volwassenen met het syndroom van Down

Het syndroom van Down, dat het resultaat is van de trisomie van chromosoom 21, is de meest voorkomende genetisch bepaalde oorzaak van verstandelijke beperkingen. Het geschatte aantal mensen met het syndroom van Down in de Verenigde Staten is ongeveer 300.000, en dit cijfer zal naar verwachting blijven stijgen als gevolg van de verwachte toename van de levensverwachting van mensen met het syndroom van Down. Hoewel deze populatietrend een weerspiegeling is van verbeteringen in de algemene gezondheidszorg van personen met het syndroom van Down, is er geen parallelle vooruitgang geboekt in het begrip van de pathogenese en mogelijke behandeling van de psychologische en neurologische componenten van deze genetische aandoening. Deze omvatten verschillende gradaties van verstandelijke beperking, verhoogde incidentie van convulsies in vergelijking met de algemene bevolking, motorische disfunctie (waaronder hypotonie), abnormale oculomotorische en vestibulaire functies, substantiële visuele stoornissen, een neuropathologie die niet te onderscheiden is van de ziekte van Alzheimer, en een verhoogde incidentie van ernstige depressie. en dementie bij volwassenen.

In de afgelopen vijftien jaar hebben vooruitgang in de kwantitatieve beschrijving van specifieke kenmerken die verband houden met het syndroom van Down, de beschikbaarheid van postnataal levensvatbare aneuploïde muismodellen van het syndroom van Down en onze steeds geavanceerdere kennis van het genoom van mens en muis onderzoekers op dit gebied opgeleverd met een realistische kans om de kloof tussen fundamenteel en klinisch onderzoek te overbruggen.

Terwijl mensen met het syndroom van Down een relatief hoog niveau van sociale intelligentie en procedureel leren behouden, lijden ze vaak aan een sterk verminderd declaratief of expliciet geheugen. Het is niet verrassend dat hersenstructuren die verband houden met het declaratieve geheugen, namelijk de hippocampale en parahippocampale gebieden van de mediale temporale kwab, het zwaarst worden aangetast bij personen met het syndroom van Down. De aard van deze tekorten suggereert dat therapieën gericht op de hippocampusfunctie bijzonder effectief zouden zijn bij het verbeteren van de cognitieve tekorten die worden gezien bij personen met het syndroom van Down en bijgevolg hun kwaliteit van leven zouden verbeteren.

Glutamaterge neuronen vormen het belangrijkste excitatoire systeem in de hersenen en spelen een cruciale rol in veel fysiologische functies. Afgezien van de fysiologische rol van glutamaat, kan overmatige activering van zijn receptoren ook neuronale disfunctie en zelfs schade/dood veroorzaken. Celdood die wordt toegeschreven aan een overmatige activatie van glutamaatreceptoren wordt 'excitotoxiciteit' genoemd en lijkt voor te komen bij acute beschadigingen zoals beroerte en trauma, maar kan ook in verband worden gebracht met chronische neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer. N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptor (NMDAR)-gemedieerde glutamaat-excitotoxiciteit wordt verondersteld een belangrijke rol te spelen bij Aβ-geïnduceerde neuronale dood. Dit idee maakt deel uit van de basis van de glutamaterge hypothese (in tegenstelling tot de cholinerge hypothese) voor de ziekte van Alzheimer.

Memantine is een NMDAR-antagonist waarvan is gemeld dat deze therapeutisch effectief is bij de ziekte van Alzheimer. Het is al meer dan twee decennia beschikbaar in Duitsland en in het grootste deel van de Europese Unie. Onlangs is het in de VS goedgekeurd voor matige tot ernstige dementie. De chemische naam voor memantinehydrochloride is 1-amino-3,5-dimethyladamantaanhydrochloride. Memantine is een niet-competitieve antagonist met matige affiniteit van NMDAR's. Er is voorgesteld dat therapeutische doses van dit medicijn het pathologische effect van NMDAR-activering remmen, terwijl de NMDAR-gemedieerde fysiologische processen die betrokken zijn bij leren en geheugen onaangetast blijven. Recente preklinische gegevens van het laboratorium van de P.I. op het muismodel voor DS (Ts65Dn) hebben een ontregeling van NMDAR-activiteit bij deze dieren gesuggereerd en verbetering van leer- en geheugenmetingen aangetoond door het gebruik van acute doses memantine.

In alle klinische onderzoeken tot nu toe werd memantine veilig bevonden en goed verdragen. De verdraagbaarheid van een NMDAR-antagonist hangt af van zijn affiniteit met de receptoren, ontbindende kinetiek en spanningsafhankelijkheid. Men denkt dat Memantine de getrouwheid van synaptische transmissie verbetert. Er wordt voorspeld dat een dergelijke actie zowel neuroprotectie als symptomatisch herstel van synaptische plasticiteit biedt door een en hetzelfde mechanisme.

Recente open-label studies suggereren dat memantine klinisch nuttig kan zijn en goed wordt verdragen door jonge individuen met andere aandoeningen die cognitieve handicaps veroorzaken, zoals autisme en aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD).

Vanwege de alomtegenwoordigheid van pathologie van het type Alzheimer bij personen met het syndroom van Down, de preklinische bevindingen die consistent zijn met ontregeling van NMDAR-activiteit in muismodellen van het syndroom van Down, het veiligheidsprofiel van memantine (dat superieur is aan de AChE-remmers die al worden getest bij personen met het syndroom van Down), en de mogelijkheid dat memantine inderdaad het begin van de ziekte van Alzheimer kan vertragen bij jonge volwassenen met het syndroom van Down, besloten alle professionals die betrokken waren bij dit project dat een kleinschalige gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie gerechtvaardigd was op cadeau.

We willen benadrukken dat het doel van deze studie is om de werkzaamheid, verdraagbaarheid en veiligheid van memantinehydrochloride te evalueren bij het verbeteren van de cognitieve vaardigheden van jonge volwassenen met het syndroom van Down in de leeftijd van 18-32 jaar. Daarom is het huidige onderzoek een niet-overlappend en aanvullend klinisch onderzoek op het gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische onderzoek naar de werkzaamheid en verdraagbaarheid van memantine bij het voorkomen van leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang en dementie bij mensen met het syndroom van Down van 40 jaar en ouder (http ://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00240760?term=down+syndrome&rank=15) dat momenteel wordt uitgevoerd door onze collega's in Londen.