Eficacia y seguridad del clorhidrato de memantina para mejorar las capacidades cognitivas de adultos jóvenes con síndrome de Down

El síndrome de Down, que es el resultado de la trisomía del cromosoma 21, es la causa genéticamente definida más común de discapacidad intelectual. La cantidad estimada de personas con síndrome de Down en los Estados Unidos es de aproximadamente 300 000, y se espera que esta cifra continúe aumentando debido a los aumentos proyectados en la expectativa de vida de las personas con síndrome de Down. Aunque esta tendencia poblacional refleja mejoras en el cuidado de la salud general de las personas con síndrome de Down, no ha habido un progreso paralelo en la comprensión de la patogenia y el tratamiento potencial de los componentes psicológicos y neurológicos de esta condición genética. Estos incluyen varios grados de discapacidad intelectual, mayor incidencia de trastornos convulsivos en relación con la población general, disfunción motora (incluida la hipotonía), funciones oculomotoras y vestibulares anormales, déficits visuales sustanciales, una neuropatología indistinguible de la enfermedad de Alzheimer y mayor incidencia de depresión mayor. y demencia en adultos.

Durante los últimos quince años, el progreso en la descripción cuantitativa de rasgos específicos asociados con el síndrome de Down, la disponibilidad de modelos de ratón aneuploide viables posnatales con síndrome de Down y nuestro conocimiento cada vez más sofisticado de los genomas humanos y de ratón han brindado a los investigadores en este campo con una oportunidad realista de comenzar a cerrar la brecha entre la investigación básica y la clínica.

Mientras que las personas con síndrome de Down mantienen niveles relativamente altos de inteligencia social y aprendizaje procedimental, a menudo sufren de una memoria declarativa o explícita muy deteriorada. No es sorprendente que las estructuras cerebrales asociadas con la memoria declarativa, a saber, las regiones del hipocampo y parahipocampo del lóbulo temporal medial, sean las más gravemente afectadas en las personas con síndrome de Down. La naturaleza de estos déficits sugiere que las terapias dirigidas a la función del hipocampo serían particularmente eficaces para mejorar los déficits cognitivos observados en personas con síndrome de Down y, en consecuencia, mejorarían su calidad de vida.

Las neuronas glutamatérgicas forman el principal sistema excitador del cerebro y desempeñan un papel fundamental en muchas funciones fisiológicas. Aparte del papel fisiológico del glutamato, la activación excesiva de sus receptores también puede provocar disfunción neuronal e incluso daño/muerte. La muerte celular atribuida a una activación excesiva de los receptores de glutamato se ha denominado "excitotoxicidad" y parece ocurrir en agresiones agudas como accidentes cerebrovasculares y traumatismos, pero también puede estar asociada con enfermedades neurodegenerativas crónicas como la enfermedad de Alzheimer. Se cree que la excitotoxicidad del glutamato mediada por el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) (NMDAR) desempeña un papel importante en la muerte neuronal inducida por Aβ. Esta idea es parte de la base de la hipótesis glutamatérgica (en oposición a la hipótesis colinérgica) para la enfermedad de Alzheimer.

La memantina es un antagonista de NMDAR que se ha informado que es terapéuticamente eficaz en la enfermedad de Alzheimer. Ha estado disponible en Alemania, así como en la mayor parte de la Unión Europea durante más de dos décadas. Recientemente, ha sido aprobado para la demencia de moderada a grave en los EE. UU. El nombre químico del clorhidrato de memantina es clorhidrato de 1-amino-3,5-dimetiladamantano. La memantina es un antagonista no competitivo de afinidad moderada de los NMDAR. Se ha propuesto que las dosis terapéuticas de este fármaco inhiben el efecto patológico de la activación de NMDAR sin afectar los procesos fisiológicos mediados por NMDAR implicados en el aprendizaje y la memoria. Datos preclínicos recientes del laboratorio de P.I. de este ensayo. en el modelo de ratón para DS (Ts65Dn) han sugerido una desregulación de la actividad de NMDAR en estos animales y demostraron una mejora en las medidas de aprendizaje y memoria mediante el uso de dosis agudas de memantina.

En todos los ensayos clínicos realizados hasta el momento, se encontró que la memantina es segura y bien tolerada. La tolerabilidad de un antagonista de NMDAR depende de su afinidad hacia los receptores, la cinética de desunión y la dependencia del voltaje. Se cree que la memantina mejora la fidelidad de la transmisión sináptica. Se predice que dicha acción proporcionará tanto neuroprotección como restauración sintomática de la plasticidad sináptica mediante un mismo mecanismo.

Estudios abiertos recientes sugieren que la memantina puede ser clínicamente útil y bien tolerada en personas jóvenes con otras afecciones que producen discapacidades cognitivas, como el autismo y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).

Debido a la ubicuidad de la patología del tipo de la enfermedad de Alzheimer en personas con síndrome de Down, los hallazgos preclínicos consistentes con la desregulación de la actividad NMDAR en modelos de ratón con síndrome de Down, el perfil de seguridad de la memantina (que es superior a los inhibidores de AChE que ya se están probando en personas con síndrome de Down), y la posibilidad de que la memantina pueda retrasar la aparición de patologías del tipo de la enfermedad de Alzheimer en adultos jóvenes con síndrome de Down, todos los profesionales involucrados en este proyecto decidieron que se justificaba un ensayo clínico controlado aleatorio a pequeña escala en presente.

Nos gustaría enfatizar que el objetivo de este estudio es evaluar la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad del clorhidrato de memantina para mejorar las capacidades cognitivas de adultos jóvenes con síndrome de Down de 18 a 32 años. Por lo tanto, la presente investigación es un ensayo clínico que no se superpone y es complementario al ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo sobre la eficacia y la tolerabilidad de la memantina en la prevención del deterioro cognitivo relacionado con la edad y la demencia en personas con síndrome de Down de 40 años o más (http ://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00240760?term=down+syndrome&rank=15) que actualmente llevan a cabo nuestros colegas en Londres.