Efficacia e sicurezza della memantina cloridrato nel migliorare le capacità cognitive dei giovani adulti con sindrome di Down

La sindrome di Down, che è il risultato della trisomia del cromosoma 21, è la causa geneticamente definita più comune di disabilità intellettive. Il numero stimato di persone con sindrome di Down negli Stati Uniti è di circa 300.000 e si prevede che questa cifra continuerà ad aumentare a causa del previsto aumento dell'aspettativa di vita delle persone con sindrome di Down. Sebbene questa tendenza della popolazione rifletta miglioramenti nell'assistenza sanitaria generale delle persone con sindrome di Down, non c'è stato un progresso parallelo nella comprensione della patogenesi e del potenziale trattamento delle componenti psicologiche e neurologiche di questa condizione genetica. Questi includono vari gradi di disabilità intellettiva, aumento dell'incidenza di disturbi convulsivi in ​​relazione alla popolazione generale, disfunzione motoria (compresa l'ipotonia), funzioni oculomotorie e vestibolari anomale, sostanziali deficit visivi, una neuropatologia indistinguibile dal morbo di Alzheimer e aumento dell'incidenza di depressione maggiore e demenza negli adulti.

Negli ultimi quindici anni, i progressi nella descrizione quantitativa di tratti specifici associati alla sindrome di Down, la disponibilità di modelli murini aneuploidi postnatali della sindrome di Down e la nostra conoscenza progressivamente più sofisticata del genoma umano e del topo hanno fornito ai ricercatori in questo campo con un'opportunità realistica per iniziare a colmare il divario tra la ricerca di base e quella clinica.

Mentre gli individui con sindrome di Down mantengono livelli relativamente alti di intelligenza sociale e apprendimento procedurale, spesso soffrono di memoria dichiarativa o esplicita gravemente compromessa. Non sorprende che le strutture cerebrali associate alla memoria dichiarativa, vale a dire le regioni ippocampali e paraippocampali del lobo temporale mediale, siano le più gravemente colpite nelle persone con sindrome di Down. La natura di questi deficit suggerisce che le terapie mirate alla funzione ippocampale sarebbero particolarmente efficaci nel migliorare i deficit cognitivi osservati nelle persone con sindrome di Down e, di conseguenza, migliorerebbero la loro qualità di vita.

I neuroni glutammatergici formano il principale sistema eccitatorio nel cervello e svolgono un ruolo fondamentale in molte funzioni fisiologiche. Oltre al ruolo fisiologico del glutammato, l'eccessiva attivazione dei suoi recettori può anche evocare disfunzioni neuronali e persino danni/morte. La morte cellulare attribuita a un'eccessiva attivazione dei recettori del glutammato è stata definita "eccitotossicità" e sembra verificarsi in insulti acuti come ictus e traumi, ma può anche essere associata a malattie neurodegenerative croniche come il morbo di Alzheimer. Si ritiene che l'eccitotossicità del glutammato mediata dal recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) (NMDAR) svolga un ruolo importante nella morte neuronale indotta da Aβ. Questa idea è parte del fondamento dell'ipotesi glutammatergica (al contrario dell'ipotesi colinergica) per la malattia di Alzheimer.

La memantina è un antagonista NMDAR che è stato segnalato per essere efficace dal punto di vista terapeutico nella malattia di Alzheimer. È disponibile in Germania e nella maggior parte dell'Unione europea da oltre due decenni. Recentemente, è stato approvato per la demenza da moderata a grave negli Stati Uniti. Il nome chimico della memantina cloridrato è 1-ammino-3,5-dimetiladamantano cloridrato. La memantina è un antagonista non competitivo, di moderata affinità, degli NMDAR. È stato proposto che le dosi terapeutiche di questo farmaco inibiscano l'effetto patologico dell'attivazione NMDAR lasciando inalterati i processi fisiologici mediati da NMDAR coinvolti nell'apprendimento e nella memoria. Recenti dati preclinici dal laboratorio del P.I. sul modello murino per DS (Ts65Dn) hanno suggerito una disregolazione dell'attività NMDAR in questi animali e hanno dimostrato un miglioramento delle misure di apprendimento e memoria mediante l'uso di dosi acute di memantina.

In tutti gli studi clinici finora, la memantina è risultata sicura e ben tollerata. La tollerabilità di un antagonista NMDAR dipende dalla sua affinità verso i recettori, dalla cinetica non vincolante e dalla dipendenza dalla tensione. Si ritiene che la memantina migliori la fedeltà della trasmissione sinaptica. Si prevede che tale azione fornisca sia la neuroprotezione che il ripristino sintomatico della plasticità sinaptica mediante lo stesso meccanismo.

Recenti studi in aperto suggeriscono che la memantina può essere clinicamente utile e ben tollerata in individui giovani con altre condizioni che producono disabilità cognitive, come l'autismo e il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD).

A causa dell'ubiquità della patologia di tipo Alzheimer nelle persone con sindrome di Down, i risultati preclinici coerenti con la disregolazione dell'attività NMDAR nei modelli murini di sindrome di Down, il profilo di sicurezza della memantina (che è superiore agli inibitori dell'AChE che sono già in fase di sperimentazione nelle persone con sindrome di Down) e la possibilità che la memantina possa effettivamente ritardare l'insorgenza della patologia di tipo Alzheimer nei giovani adulti con sindrome di Down, tutti i professionisti coinvolti in questo progetto hanno deciso che uno studio clinico controllato randomizzato su piccola scala era giustificato a presente.

Vorremmo sottolineare che l'obiettivo di questo studio è valutare l'efficacia, la tollerabilità e la sicurezza della memantina cloridrato nel migliorare le capacità cognitive dei giovani adulti con sindrome di Down di età compresa tra 18 e 32 anni. Pertanto, la presente indagine è uno studio clinico non sovrapponibile e complementare allo studio clinico randomizzato, controllato con placebo sull'efficacia e la tollerabilità della memantina nella prevenzione del deterioramento cognitivo correlato all'età e della demenza nelle persone con sindrome di Down di età pari o superiore a 40 anni (http ://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00240760?term=down+syndrome&rank=15) attualmente condotto dai nostri colleghi a Londra.