Memantinhydrochlorids effektivitet og sikkerhed til at forbedre de kognitive evner hos unge voksne med Downs syndrom

Downs syndrom, som er resultatet af trisomien af ​​kromosom 21, er den mest almindelige genetisk definerede årsag til intellektuelle handicap. Det anslåede antal personer med Downs syndrom i USA er cirka 300.000, og dette tal forventes at fortsætte med at stige på grund af forventede stigninger i den forventede levetid for personer med Downs syndrom. Selvom denne befolkningstendens afspejler forbedringer i den generelle sundhedspleje af personer med Downs syndrom, har der ikke været et parallelt fremskridt i forståelsen af ​​patogenesen og den potentielle behandling af de psykologiske og neurologiske komponenter af denne genetiske tilstand. Disse omfatter forskellige grader af intellektuel funktionsnedsættelse, øget forekomst af anfaldsforstyrrelser i forhold til den generelle befolkning, motorisk dysfunktion (inklusive hypotoni), unormale oculomotoriske og vestibulære funktioner, betydelige synsforstyrrelser, en neuropatologi, der ikke kan skelnes fra Alzheimers sygdom, og øget forekomst af svær depression. og demens hos voksne.

I løbet af de sidste femten år har fremskridt i den kvantitative beskrivelse af specifikke træk forbundet med Downs syndrom, tilgængeligheden af ​​postnatal-levedygtige aneuploide musemodeller af Downs syndrom og vores gradvist mere sofistikerede viden om menneskets og muse-genomerne givet forskere på dette område med en realistisk mulighed for at begynde at bygge bro mellem grundforskning og klinisk forskning.

Mens personer med Downs syndrom opretholder relativt høje niveauer af social intelligens og proceduremæssig læring, lider de ofte af kraftigt svækket deklarativ eller eksplicit hukommelse. Ikke overraskende er hjernestrukturer forbundet med deklarativ hukommelse, nemlig de hippocampale og parahippocampale regioner i den mediale temporallap, de mest alvorligt påvirkede hos personer med Downs syndrom. Arten af ​​disse underskud tyder på, at terapier rettet mod hippocampus funktion ville være særligt effektive til at forbedre de kognitive underskud, der ses hos personer med Downs syndrom, og som følge heraf ville forbedre deres livskvalitet.

Glutamaterge neuroner danner det vigtigste excitatoriske system i hjernen og spiller en central rolle i mange fysiologiske funktioner. Bortset fra glutamats fysiologiske rolle kan overdreven aktivering af dets receptorer også fremkalde neuronal dysfunktion og endda skade/død. Celledød, der tilskrives en overdreven aktivering af glutamatreceptorer, er blevet betegnet som 'excitotoksicitet' og synes at forekomme ved akutte fornærmelser såsom slagtilfælde og traumer, men den kan også være forbundet med kroniske neurodegenerative sygdomme såsom Alzheimers sygdom. N-methyl-D-aspartat (NMDA)-receptor (NMDAR)-medieret glutamat-excitotoksicitet menes at spille en vigtig rolle i Aβ-induceret neuronal død. Denne idé er en del af grundlaget for den glutamaterge hypotese (i modsætning til den kolinerge hypotese) for Alzheimers sygdom.

Memantine er en NMDAR-antagonist, der er blevet rapporteret at være terapeutisk effektiv ved Alzheimers sygdom. Den har været tilgængelig i Tyskland såvel som i det meste af EU i mere end to årtier. For nylig er det blevet godkendt til moderat til svær demens i USA. Det kemiske navn for memantinhydrochlorid er 1-amino-3,5-dimethyladamantanhydrochlorid. Memantin er en ikke-kompetitiv, moderat affinitetsantagonist af NMDAR'er. Det er blevet foreslået, at terapeutiske doser af dette lægemiddel hæmmer den patologiske virkning af NMDAR-aktivering, mens de efterlader upåvirkede NMDAR-medierede fysiologiske processer involveret i indlæring og hukommelse. Nylige prækliniske data fra laboratoriet for dette forsøgs P.I. på musemodellen for DS (Ts65Dn) har foreslået en dysregulering af NMDAR-aktivitet i disse dyr og demonstreret forbedring af indlærings- og hukommelsesmålinger ved brug af akutte doser af memantin.

I alle kliniske forsøg indtil videre blev memantin fundet sikkert og godt tolereret. Tolerabiliteten af ​​en NMDAR-antagonist afhænger af dens affinitet over for receptorerne, ubindingskinetik og spændingsafhængighed. Memantin menes at forbedre troskaben af ​​synaptisk transmission. En sådan virkning forudsiges at give både neurobeskyttelse og symptomatisk genoprettelse af synaptisk plasticitet ved en og samme mekanisme.

Nylige åbne undersøgelser tyder på, at memantin kan være klinisk nyttigt og godt tolereret hos unge individer med andre tilstande, der forårsager kognitive handicap, såsom autisme og opmærksomhedsunderskud hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD).

På grund af den allestedsnærværende patologi af Alzheimers sygdomstype hos personer med Downs syndrom er de prækliniske resultater i overensstemmelse med dysregulering af NMDAR-aktivitet i musemodeller af Downs syndrom, sikkerhedsprofilen for memantin (som er overlegen i forhold til AChE-hæmmere, der allerede er ved at blive testet hos personer med Downs syndrom), og muligheden for, at memantin faktisk kan forsinke begyndelsen af ​​Alzheimers sygdomstype patologi hos unge voksne med Downs syndrom, besluttede alle fagfolk, der var involveret i dette projekt, at et randomiseret, kontrolleret klinisk forsøg i lille skala var berettiget kl. til stede.

Vi vil gerne understrege, at målet med denne undersøgelse er at evaluere effektiviteten, tolerabiliteten og sikkerheden af ​​memantinhydrochlorid til at forbedre de kognitive evner hos unge voksne med Downs syndrom i alderen 18-32 år. Derfor er den foreliggende undersøgelse et ikke-overlappende og komplementært klinisk forsøg til det randomiserede, placebokontrollerede kliniske forsøg om memantins effekt og tolerabilitet til at forebygge aldersrelateret kognitiv forringelse og demens hos personer med Downs syndrom på 40 år og derover (http ://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00240760?term=down+syndrome&rank=15), som i øjeblikket udføres af vores kolleger i London.