Wirksamkeit und Sicherheit von Memantinhydrochlorid bei der Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten junger Erwachsener mit Down-Syndrom

Das Down-Syndrom, das aus der Trisomie des Chromosoms 21 resultiert, ist die häufigste genetisch bedingte Ursache für geistige Behinderungen. Die geschätzte Zahl der Menschen mit Down-Syndrom in den Vereinigten Staaten beträgt etwa 300.000, und diese Zahl wird aufgrund der prognostizierten Erhöhung der Lebenserwartung von Menschen mit Down-Syndrom voraussichtlich weiter steigen. Obwohl dieser Bevölkerungstrend Verbesserungen in der allgemeinen Gesundheitsversorgung von Menschen mit Down-Syndrom widerspiegelt, gab es keinen parallelen Fortschritt beim Verständnis der Pathogenese und möglichen Behandlung der psychologischen und neurologischen Komponenten dieser genetischen Erkrankung. Dazu gehören verschiedene Grade geistiger Behinderung, eine im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung erhöhte Inzidenz von Anfallsleiden, motorische Dysfunktion (einschließlich Hypotonie), abnormale Augen- und Gleichgewichtsfunktionen, erhebliche Sehstörungen, eine Neuropathologie, die nicht von der Alzheimer-Krankheit zu unterscheiden ist, und eine erhöhte Inzidenz schwerer Depressionen und Demenz bei Erwachsenen.

In den letzten fünfzehn Jahren haben Fortschritte bei der quantitativen Beschreibung spezifischer Merkmale im Zusammenhang mit dem Down-Syndrom, die Verfügbarkeit postnatal lebensfähiger aneuploider Mausmodelle des Down-Syndroms und unser zunehmend ausgefeilteres Wissen über die Genomen von Mensch und Maus Forschern auf diesem Gebiet geholfen mit einer realistischen Chance, die Lücke zwischen Grundlagenforschung und klinischer Forschung zu schließen.

Während Personen mit Down-Syndrom über ein relativ hohes Maß an sozialer Intelligenz und prozeduralem Lernen verfügen, leiden sie häufig unter einer erheblichen Beeinträchtigung des deklarativen oder expliziten Gedächtnisses. Es überrascht nicht, dass Gehirnstrukturen, die mit dem deklarativen Gedächtnis verbunden sind, nämlich die hippocampalen und parahippocampalen Regionen des medialen Temporallappens, bei Personen mit Down-Syndrom am stärksten betroffen sind. Die Art dieser Defizite legt nahe, dass Therapien, die auf die Funktion des Hippocampus abzielen, die kognitiven Defizite bei Menschen mit Down-Syndrom besonders wirksam lindern und folglich ihre Lebensqualität verbessern würden.

Glutamatäre Neuronen bilden das wichtigste erregende System im Gehirn und spielen eine zentrale Rolle bei vielen physiologischen Funktionen. Abgesehen von der physiologischen Rolle von Glutamat kann eine übermäßige Aktivierung seiner Rezeptoren auch neuronale Funktionsstörungen und sogar Schäden/Tod hervorrufen. Zelltod, der auf eine übermäßige Aktivierung von Glutamatrezeptoren zurückzuführen ist, wird als „Exzitotoxizität“ bezeichnet und scheint bei akuten Ereignissen wie Schlaganfall und Trauma aufzutreten, kann aber auch mit chronischen neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht werden. Es wird angenommen, dass die durch den N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptor (NMDAR) vermittelte Glutamat-Exzitotoxizität eine wichtige Rolle beim Aβ-induzierten neuronalen Tod spielt. Diese Idee ist Teil der Grundlage der glutamatergen Hypothese (im Gegensatz zur cholinergen Hypothese) für die Alzheimer-Krankheit.

Memantin ist ein NMDAR-Antagonist, von dem berichtet wurde, dass er therapeutisch bei der Alzheimer-Krankheit wirksam ist. Es ist seit mehr als zwei Jahrzehnten sowohl in Deutschland als auch in den meisten Teilen der Europäischen Union erhältlich. Kürzlich wurde es in den USA für mittelschwere bis schwere Demenz zugelassen. Der chemische Name für Memantinhydrochlorid ist 1-Amino-3,5-dimethyladamantanhydrochlorid. Memantin ist ein nicht-kompetitiver Antagonist von NMDARs mit mäßiger Affinität. Es wurde vorgeschlagen, dass therapeutische Dosen dieses Arzneimittels die pathologische Wirkung der NMDAR-Aktivierung hemmen, während NMDAR-vermittelte physiologische Prozesse beim Lernen und Gedächtnis unbeeinflusst bleiben. Aktuelle präklinische Daten aus dem Labor des P.I. dieser Studie. am Mausmodell für DS (Ts65Dn) deuteten auf eine Dysregulation der NMDAR-Aktivität bei diesen Tieren hin und zeigten eine Verbesserung der Lern- und Gedächtnismessungen durch die Verwendung akuter Dosen von Memantin.

In allen bisherigen klinischen Studien wurde Memantin als sicher und gut verträglich befunden. Die Verträglichkeit eines NMDAR-Antagonisten hängt von seiner Affinität zu den Rezeptoren, der Entbindungskinetik und der Spannungsabhängigkeit ab. Es wird angenommen, dass Memantin die Genauigkeit der synaptischen Übertragung verbessert. Man geht davon aus, dass eine solche Wirkung durch ein und denselben Mechanismus sowohl einen Neuroprotektionseffekt als auch eine symptomatische Wiederherstellung der synaptischen Plastizität bewirken wird.

Jüngste offene Studien deuten darauf hin, dass Memantin bei jungen Menschen mit anderen Erkrankungen, die zu kognitiven Behinderungen führen, wie Autismus und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), klinisch nützlich und gut verträglich sein könnte.

Aufgrund der Allgegenwärtigkeit von Alzheimer-ähnlichen Pathologien bei Personen mit Down-Syndrom, den präklinischen Ergebnissen, die mit einer Fehlregulation der NMDAR-Aktivität in Mausmodellen des Down-Syndroms übereinstimmen, ist das Sicherheitsprofil von Memantin (das den bereits getesteten AChE-Inhibitoren überlegen ist) höher bei Personen mit Down-Syndrom) und der Möglichkeit, dass Memantin tatsächlich den Ausbruch einer Alzheimer-ähnlichen Pathologie bei jungen Erwachsenen mit Down-Syndrom verzögern kann, entschieden alle an diesem Projekt beteiligten Fachleute, dass eine kleine, randomisierte, kontrollierte klinische Studie gerechtfertigt sei gegenwärtig.

Wir möchten betonen, dass das Ziel dieser Studie darin besteht, die Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von Memantinhydrochlorid bei der Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten junger Erwachsener mit Down-Syndrom im Alter von 18 bis 32 Jahren zu bewerten. Daher handelt es sich bei der vorliegenden Untersuchung um eine nicht überlappende und komplementäre klinische Studie zur randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Memantin bei der Vorbeugung altersbedingter kognitiver Verschlechterung und Demenz bei Menschen mit Down-Syndrom ab 40 Jahren (http ://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00240760?term=down+syndrome&rank=15) wird derzeit von unseren Kollegen in London durchgeführt.