依维莫司、硼替佐米和/或利妥昔单抗治疗复发/难治性华氏巨球蛋白血症患者
依维莫司 (RAD001) 和利妥昔单抗 (Rituxan)、或依维莫司、硼替佐米 (Velcade, PS-341) 和利妥昔单抗联合治疗复发和/或复发/难治性华氏巨球蛋白血症患者的 I/II 期研究
本研究的目的是测试依维莫司、利妥昔单抗和硼替佐米联合用药的安全性。 依维莫司是一种通过阻止体内细胞生长和分裂起作用的药物。 来自基础和其他临床研究的信息表明，依维莫司还可以抑制复发或难治性淋巴瘤患者的肿瘤生长。 FDA 已批准依维莫司用于治疗多发性骨髓瘤，这是一种与华氏巨球蛋白血症密切相关的癌症。 利妥昔单抗经 FDA 批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤，其中包括华氏巨球蛋白血症。
资金来源——FDA OOPD
研究概览
详细说明
学习规划
这是一项 I/II 期研究。 研究的 I 期部分将确定依维莫司、利妥昔单抗和硼替佐米组合的最大耐受剂量，而 II 期部分将评估对依维莫司、利妥昔单抗和硼替佐米组合的反应深度。 如果患者表现出反应，他们将继续接受总共 6 个周期的治疗，然后继续单独使用依维莫司维持治疗直至进展。 将每 3 个月监测一次维持治疗患者的反应。 由于利妥昔单抗后 IgM 爆发的可能性，在前 3 个月内显示利妥昔单抗后 IgM 增加的患者将不会被视为患有进行性疾病，除非他们显示临床进展的证据而不仅仅是 IgM 水平的增加。 如果通过 m-spike 确认生化进展，但参与者在临床上受益于治疗，则参与者可以继续治疗以进行一些额外的评估点并重新讨论治疗的益处。 此外，如果参与者因为治疗的进行而取得进展，则参与者可以根据首席研究员的判断继续进行研究。 CR 的复发定义为单克隆 IgM 蛋白的再次出现和/或骨髓受累、淋巴结肿大/脾肿大或可归因于活动性疾病的症状的复发（Owen 等人，2012 年）。 PR 的进展定义为 IgM 水平从最低记录值增加 ≥ 25%，并通过重复评估确认。 疾病新体征和症状的发展，包括 Bing Neel 综合征和组织学转化，也被认为是疾病进展的证据。 当 IgM 水平是唯一适用的标准时，需要至少 5 g/l 的绝对增加来定义进展（Owen 等人，2012）。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Massachusetts
-
Boston、Massachusetts、美国、02115
- Dana-Farber Cancer Institute
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 18岁或以上
- 患者之前必须接受过针对其 WM 的治疗，并且患有需要治疗的复发性或难治性 WM。 任何数量的先前疗法都是可以接受的。 患者不得对利妥昔单抗耐药。 最后一次利妥昔单抗必须在治疗开始前至少 3 个月。 允许事先使用硼替佐米和/或依维莫司进行治疗。
- 血清中可测量的单克隆 IgM 蛋白或可测量的定量免疫球蛋白 M（血清 IgM）。
- 在任何先前的骨髓活检期间骨髓中的淋巴浆细胞。
- 基于任何先前的骨髓免疫组织化学或在入组前进行的流式细胞术分析的 CD20 阳性疾病。
- ECOG 体能状态 0、1 或 2
- 方案中概述的实验室值
- 能够吞服完整的研究药物片剂
- 12周或更长的预期寿命
排除标准：
- 不受控制的感染
- 其他活动性恶性肿瘤
- 细胞毒性化疗 3 周或更短时间，或生物或靶向新疗法 2 周或更短时间，或皮质类固醇 2 周或更短时间，或放射治疗 2 周或更短时间，或任何辅助治疗考虑调查 2 周或更短时间，注册前。 如果患者因 WM 以外的疾病而服用皮质类固醇，则他们可能正在接受慢性皮质类固醇。
- 在整个试验期间和最后一剂研究治疗后 8 周内不愿采取充分避孕措施的孕妇、哺乳期妇女、有生育能力的男性或女性。
- 已知为 HIV 阳性或乙型肝炎阳性。 如果不知道 HIV 的状态并且患者没有处于危险之中，那么就不会对患者进行 HIV 专门检测。 筛选时将对患者进行乙型肝炎检测。 如果患者不被认为是高风险的并且在较早的日期接种了疫苗，则在注册时不需要测试结果。 对于高风险患者，必须在注册前获得结果。
- 患者在入组后 14 天内出现 2 级或更高级别的周围神经病变
- 在入组后 3 年内诊断或治疗另一种恶性肿瘤，但完全切除基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位恶性肿瘤或治愈性治疗后的低风险前列腺癌除外。
- 肺功能严重受损
- 不受控制的糖尿病
- 肝脏疾病，例如肝硬化、慢性活动性肝炎或慢性持续性肝炎
- 胃肠功能受损或胃肠道疾病
- 有活动、出血素质的患者
- 入组前 6 个月内发生过心肌梗塞或患有 NYHA III 级或 IV 级心力衰竭、不受控制的心绞痛、严重不受控制的室性心律失常，或急性缺血或活动传导系统异常的心电图证据。
- 对依维莫司或其他雷帕霉素或赋形剂过敏
- 可能需要或正在接受活疫苗免疫接种的患者
- 严重的医学或精神疾病可能会干扰参与本临床研究
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第一阶段 A 级 1
依维莫司和利妥昔单抗联合治疗 6 个周期： 依维莫司 5 mg：每天口服 x 28 天 利妥昔单抗 375 mg/Kg：仅在第 1 周期和第 4 周期的第 1、8、15 和 22 天静脉内给药 （1 个周期 = 28 天） 维护： 依维莫司 10 mg：每天口服 x 28 天 （1 个周期 = 28 天） 参与者接受依维莫司维持治疗，直至进展、不可接受的毒性或因其他原因退出。 |
其他名称：
其他名称：
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实验性的：第一阶段 A 级 2
依维莫司和利妥昔单抗联合治疗 6 个周期： 依维莫司 10 mg：每天口服 x 28 天 利妥昔单抗 375 mg/Kg：仅在第 1 周期和第 4 周期的第 1、8、15 和 22 天静脉内给药 （1 个周期 = 28 天） 维护： 依维莫司 10 mg：每天口服 x 28 天 （1 个周期 = 28 天） 参与者接受依维莫司维持治疗，直至进展、不可接受的毒性或因其他原因退出。 |
其他名称：
其他名称：
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实验性的：I期B期Level 1
依维莫司和利妥昔单抗联合硼替佐米 6 个周期： 依维莫司 5 mg：每天口服 x 28 天 利妥昔单抗 375 mg/Kg：仅在第 1 周期和第 4 周期的第 1、8、15 和 22 天静脉内给药 硼替佐米 1.6 mg/m^2：在每个周期的第 1、8 和 15 天静脉内给药（1 个周期 = 28 天） 维护： 依维莫司 10 mg：每天口服 x 28 天 （1 个周期 = 28 天） 参与者接受依维莫司维持治疗，直至进展、不可接受的毒性或因其他原因退出。 |
其他名称：
其他名称：
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实验性的：第一阶段B阶段2级
依维莫司和利妥昔单抗联合硼替佐米 6 个周期： 依维莫司 10 mg：每天口服 x 28 天 利妥昔单抗 375 mg/Kg：仅在第 1 周期和第 4 周期的第 1、8、15 和 22 天静脉内给药 硼替佐米 1.6 mg/m^2：在每个周期的第 1、8 和 15 天静脉内给药 （1 个周期 = 28 天） 维护： 依维莫司 10 mg：每天口服 x 28 天 （1 个周期 = 28 天） 参与者接受依维莫司维持治疗，直至进展、不可接受的毒性或因其他原因退出。 |
其他名称：
其他名称：
其他名称：
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实验性的：第一阶段剂量扩展
依维莫司和利妥昔单抗联合硼替佐米 6 个周期： 依维莫司 10 mg：每天口服 x 28 天 利妥昔单抗 375 mg/Kg：仅在第 1 周期和第 4 周期的第 1、8、15 和 22 天静脉内给药 硼替佐米 1.6 mg/m^2：在每个周期的第 1、8 和 15 天静脉内给药 （1 个周期 = 28 天） 维护： 依维莫司 10 mg：每天口服 x 28 天 （1 个周期 = 28 天） 参与者接受依维莫司维持治疗，直至进展、不可接受的毒性或因其他原因退出。 |
其他名称：
其他名称：
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实验性的：二期
依维莫司和利妥昔单抗联合硼替佐米 6 个周期： 依维莫司 10 mg：每天口服 x 28 天 利妥昔单抗 375 mg/Kg：仅在第 1 周期和第 4 周期的第 1、8、15 和 22 天静脉内给药 硼替佐米 1.6 mg/m^2：在每个周期的第 1、8 和 15 天静脉内给药 维护： 依维莫司 10 mg：每天口服 x 28 天 （1 个周期 = 28 天） 参与者接受依维莫司维持治疗，直至进展、不可接受的毒性或因其他原因退出。 |
其他名称：
其他名称：
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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依维莫司最大耐受剂量 (MTD) A 期 [I 期]
大体时间：在研究的第一个周期（28 天）内进行评估。
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依维莫司/利妥昔单抗组合的 MTD 由具有剂量限制毒性 (DLT) 的患者数量决定。
有关定义，请参阅 DLT 主要结果测量。
MTD 被定义为最高剂量，其中 <1/3 的参与者经历了 DLT。
如果在第 1 级没有观察到 DLT，则 3 名受试者将被纳入第 2 级。如果队列中 >1/3 的受试者有 DLT，则该剂量将被认为是不安全的，没有递增（超过 MTD）。
如果 1/3 的受试者经历 DLT，则队列将扩大到 6 个受试者。
如果在 6 名可评估受试者的扩展队列中<2 名受试者具有 DLT，则将在下一个更高剂量水平中招募 3 名受试者的队列。
如果在 6 名受试者的扩展群组中有 2 名或更多受试者具有 DLT，则该剂量水平将被认为是不安全的，没有升级（超过 MTD）。
如果未观察到 DLT，则未达到 MTD。
0/3 的参与者在最高剂量水平下经历 DLT 时未达到 MTD。
没有计划/测试更高的剂量。
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在研究的第一个周期（28 天）内进行评估。
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依维莫司最大耐受剂量 (MTD) B 期 [I 期]
大体时间：在研究的第一个周期（28 天）内进行评估。
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依维莫司/硼替佐米/利妥昔单抗组合的 MTD 由具有剂量限制毒性 (DLT) 的患者数量决定。
有关定义，请参阅 DLT 主要结果测量。
MTD 被定义为最高剂量，其中 <1/3 的参与者经历了 DLT。
如果在第 1 级没有观察到 DLT，则 3 名受试者将被纳入第 2 级。如果队列中 >1/3 的受试者有 DLT，则该剂量将被认为是不安全的，没有递增（超过 MTD）。
如果 1/3 的受试者经历 DLT，则队列将扩大到 6 个受试者。
如果在 6 名可评估受试者的扩展队列中<2 名受试者具有 DLT，则将在下一个更高剂量水平中招募 3 名受试者的队列。
如果在 6 名受试者的扩展群组中有 2 名或更多受试者具有 DLT，则该剂量水平将被认为是不安全的，没有升级（超过 MTD）。如果未观察到 DLT，则未达到 MTD。
0/3 的参与者在最高级别体验 DLT，但未达到 MTD。
没有计划/测试更高的剂量。
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在研究的第一个周期（28 天）内进行评估。
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依维莫司剂量限制毒性 (DLT) [第一阶段]
大体时间：在研究的第一个周期（28 天）内进行评估。
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以下符合剂量限制性毒性：
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在研究的第一个周期（28 天）内进行评估。
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很好的部分反应或更好的比率 [第二阶段]
大体时间：最多 6 个周期（第 168 天）
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非常好的部分反应或更好的比率是对依维莫司/硼替佐米/利妥昔单抗的组合具有完全反应 (CR) 或非常好的部分反应 (VGPR) 的参与者的百分比。 联合方案最多接受 6 个周期。 铬：
探地雷达：
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最多 6 个周期（第 168 天）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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治疗中出现的感觉神经病变发生率 [I 期]
大体时间：每个周期（每 28 天）评估不良事件 6 个周期，然后每 3 个月维持一次。 I 期研究的治疗持续时间长达 41 个月。
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根据 I 期参与者病例报告表中报告的 CTCAEv3，经历 1 - 3 级治疗突发周围（感觉）神经病变事件的参与者百分比。
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每个周期（每 28 天）评估不良事件 6 个周期，然后每 3 个月维持一次。 I 期研究的治疗持续时间长达 41 个月。
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II 期总体缓解率
大体时间：最多 6 个周期（第 168 天）
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总体反应率是在治疗期间获得完全 (CR)、部分非常好 (VGPR)、部分 (PR) 或最小反应 (MR) 作为最佳反应的参与者的百分比。 铬：
探地雷达：
公关：
先生：
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最多 6 个周期（第 168 天）
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2 年进展时间概率 (TTP) [第二阶段]
大体时间：患者在治疗期间（168 天）每个周期接受疾病评估，在维持治疗期间每三个月评估一次。在长期随访中，每 3 个月监测一次疾病。研究队列的中位（范围）随访时间为 15 (1 - 23) 个月。
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2 年 TTP 概率基于 Kaplan-Meier 方法。
TTP 定义为从入组到疾病进展 (PD) 日期的时间。
PD 定义为血清 IgM 水平从最低点增加 ≥ 25% 和/或可归因于该疾病的临床特征进展。
没有 PD 且未报告在 PD 之前使用非协议治疗的患者在最后一次客观无进展疾病评估的日期被审查。
报告在 PD 之前使用非协议治疗的患者在停药后治疗之前的最后一次客观无进展疾病评估日期进行审查。
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患者在治疗期间（168 天）每个周期接受疾病评估，在维持治疗期间每三个月评估一次。在长期随访中，每 3 个月监测一次疾病。研究队列的中位（范围）随访时间为 15 (1 - 23) 个月。
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2 年无进展生存期 [II 期]
大体时间：患者在治疗期间（168 天）每个周期接受疾病评估，在维持治疗期间每三个月评估一次。在长期随访中，每 3 个月监测一次疾病。研究队列的中位（范围）随访时间为 15 (1 - 23) 个月。
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2 年无进展生存期 (PFS) 是使用 Kaplan-Meier 方法估算的参与者在进入研究后 2 年内存活且无进展的概率。
PFS 定义为从入组到疾病进展 (PD) 或死亡的时间。
PD 定义为血清 IgM 水平从最低点增加 ≥ 25% 和/或可归因于该疾病的临床特征进展。
没有 PD 且未报告在 PD 之前使用非协议治疗的患者在最后一次客观无进展疾病评估的日期被审查。
报告在 PD 之前使用非协议治疗的患者在停药后治疗之前的最后一次客观无进展疾病评估日期进行审查。
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患者在治疗期间（168 天）每个周期接受疾病评估，在维持治疗期间每三个月评估一次。在长期随访中，每 3 个月监测一次疾病。研究队列的中位（范围）随访时间为 15 (1 - 23) 个月。
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II 期反应持续时间 (DoR)
大体时间：患者在治疗期间（168 天）每个周期接受疾病评估，在维持治疗期间每三个月评估一次。在长期随访中，每 3 个月监测一次疾病。研究队列的中位（范围）随访时间为 15 (1 - 23) 个月。
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DoR 被定义为从第一次满足完全或部分反应（以首先记录的状态为准）的测量标准的日期到第一次观察到客观疾病进展的日期所经过的时间。 DoR分析如下：
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患者在治疗期间（168 天）每个周期接受疾病评估，在维持治疗期间每三个月评估一次。在长期随访中，每 3 个月监测一次疾病。研究队列的中位（范围）随访时间为 15 (1 - 23) 个月。
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PTEN突变率[第二阶段]
大体时间：在治疗开始前（基线）和完成第 6 个治疗周期（168 天）后治疗后收集样本。
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PTEN 突变率是根据既定方法在治疗前和治疗后骨髓样本中鉴定出的 PTEN 突变患者的百分比。
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在治疗开始前（基线）和完成第 6 个治疗周期（168 天）后治疗后收集样本。
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Irene Ghobrial, MD、Dana-Farber Cancer Institute
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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其他研究编号
- 09-280
- R01FD003743; X05310 (其他赠款/资助编号：FDAOOPD; Millennium)
- R01FD003743 (美国 NIH 拨款/合同)
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