Everolimo, Bortezomibe e/ou Rituximabe em Pacientes com Macroglobulinemia de Waldenstrom Recidivante/Refratária
Estudo de Fase I/II da Combinação de Everolimo (RAD001) e Rituximabe (Rituxan), OU Everolimo, Bortezomibe (Velcade, PS-341) e Rituximabe em Pacientes com Macroglobulinemia de Waldenstrom Recidivante e/ou Recidivante/Refratária
O objetivo deste estudo de pesquisa é testar a segurança da combinação de everolimus, rituximab e bortezomib. Everolimus é um medicamento que funciona impedindo que as células do seu corpo cresçam e se dividam. Informações de pesquisas clínicas básicas e outras sugerem que o everolimus também pode inibir o crescimento do tumor em pessoas com linfoma recidivante ou refratário. A FDA aprovou o everolimo para o tratamento do mieloma múltiplo, um câncer intimamente relacionado à Macroglobulinemia de Waldenstrom. O rituximab é aprovado pela FDA para o tratamento do linfoma não-Hodgkin, que inclui a Macroglobulinemia de Waldenstrom.
Fonte de Financiamento - FDA OOPD
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Design de estudo
Este é um estudo de fase I/II. A parte da fase I do estudo determinará a dose máxima tolerada da combinação de everolimo, rituximabe e bortezomibe, enquanto a parte da fase II avaliará a profundidade das respostas à combinação de everolimo, rituximabe e bortezomibe. Se os pacientes apresentarem resposta, eles continuarão a terapia por um total de 6 ciclos e, em seguida, iniciarão a terapia de manutenção apenas com everolimus até a progressão. Os pacientes em manutenção serão monitorados a cada 3 meses para resposta. Devido ao potencial de um surto de IgM após o rituximabe, os pacientes que apresentam um aumento de IgM após o rituximabe nos primeiros 3 meses não serão considerados como tendo doença progressiva, a menos que mostrem evidência de progressão clínica e não apenas um aumento dos níveis de IgM. Se a progressão bioquímica for confirmada pelo m-spike, mas o participante estiver se beneficiando clinicamente da terapia, o participante pode continuar o tratamento por alguns pontos adicionais de avaliação e rediscutir o benefício da terapia. Além disso, se o participante progrediu porque o tratamento foi realizado, o participante pode permanecer no estudo a critério do Pesquisador Principal geral. A recidiva da RC é definida pelo reaparecimento da proteína IgM monoclonal e/ou recorrência do envolvimento da medula óssea, linfadenopatia/esplenomegalia ou sintomas atribuíveis à doença ativa (Owen et al., 2012). A progressão da RP é definida por aumento ≥ 25% no nível de IgM a partir do valor mais baixo registrado e confirmada por uma avaliação repetida. O desenvolvimento de novos sinais e sintomas da doença, incluindo síndrome de Bing Neel e transformação histológica, também é considerado evidência de progressão da doença. É necessário um aumento absoluto de pelo menos 5 g/l para definir a progressão quando o nível de IgM é o único critério aplicável (Owen et al., 2012).
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Dana-Farber Cancer Institute
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- 18 anos de idade ou mais
- Os pacientes devem ter recebido terapias anteriores para sua MW e ter uma MW recidivante ou refratária que exija terapia. Qualquer número de terapias anteriores é aceitável. Os pacientes não devem ter sido refratários ao rituximabe. O último rituximabe deve ser pelo menos 3 meses antes do início do tratamento. O tratamento prévio com bortezomib e/ou everolimus é permitido.
- Proteína IgM monoclonal mensurável no soro OU imunoglobulina M quantitativa mensurável (IgM sérico).
- Células linfoplasmocíticas na medula óssea durante qualquer biópsia de medula óssea anterior.
- Doença CD20 positiva com base em qualquer imuno-histoquímica anterior da medula óssea ou análise de citometria de fluxo realizada antes da inscrição.
- Status de desempenho ECOG 0, 1 ou 2
- Valores laboratoriais conforme descrito no protocolo
- Capaz de engolir comprimidos intactos da medicação em estudo
- Expectativa de vida de 12 semanas ou mais
Critério de exclusão:
- Infecção descontrolada
- Outras neoplasias ativas
- Quimioterapia citotóxica 3 semanas ou menos, ou nova terapia biológica ou direcionada 2 semanas ou menos, ou corticosteroides 2 semanas ou menos, ou radioterapia 2 semanas ou menos, ou qualquer tratamento auxiliar considerado investigação 2 semanas ou menos, antes do registro. Os pacientes podem estar recebendo corticosteroides crônicos se estiverem sendo administrados para outros distúrbios além da MW.
- Mulheres grávidas, lactantes, homens ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar contracepção adequada durante o estudo e por 8 semanas após a última dose do tratamento do estudo.
- Conhecido por ser HIV positivo ou Hepatite B positivo. Se o status de HIV não for conhecido e os pacientes não estiverem em risco, os pacientes não serão testados especificamente para HIV. Os pacientes serão testados para hepatite B no momento da triagem. Caso os pacientes não sejam considerados de alto risco e tenham sido vacinados em data anterior, o resultado do teste não é exigido no momento do cadastro. Para pacientes de alto risco, os resultados devem ser obtidos antes do registro.
- O paciente tem neuropatia periférica de grau 2 ou superior dentro de 14 dias após a inscrição
- Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 3 anos após a inscrição, com exceção da ressecção completa de carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele, malignidade in situ ou câncer de próstata de baixo risco após terapia curativa.
- Função pulmonar gravemente prejudicada
- diabetes descontrolada
- Doença hepática, como cirrose, hepatite crônica ativa ou hepatite crônica persistente
- Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal
- Pacientes com diátese ativa e hemorrágica
- Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou com insuficiência cardíaca Classe III ou IV da NYHA, angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo.
- Hipersensibilidade ao everolimo ou outras rapamicinas ou a seus excipientes
- Pacientes que podem precisar ou estão recebendo vacinas vivas para imunização
- Doença médica ou psiquiátrica grave que possa interferir na participação neste estudo clínico
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Fase I Fase A Nível 1
Combinação de everolimo e rituximabe por 6 ciclos: Everolimus 5 mg: administrado por via oral diariamente x 28 dias Rituximabe 375 mg/Kg: administrado por via intravenosa apenas nos dias 1, 8, 15 e 22 do Ciclo 1 e Ciclo 4 (1 ciclo = 28 dias) Manutenção: Everolimus 10 mg: administrado por via oral diariamente x 28 dias (1 ciclo = 28 dias) Os participantes são tratados com manutenção de everolimus até a progressão, toxicidade inaceitável ou abstinência por outros motivos. |
Outros nomes:
Outros nomes:
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Experimental: Fase I Fase A Nível 2
Combinação de everolimo e rituximabe por 6 ciclos: Everolimus 10 mg: administrado por via oral diariamente x 28 dias Rituximabe 375 mg/Kg: administrado por via intravenosa apenas nos dias 1, 8, 15 e 22 do Ciclo 1 e Ciclo 4 (1 ciclo = 28 dias) Manutenção: Everolimus 10 mg: administrado por via oral diariamente x 28 dias (1 ciclo = 28 dias) Os participantes são tratados com manutenção de everolimus até a progressão, toxicidade inaceitável ou abstinência por outros motivos. |
Outros nomes:
Outros nomes:
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Experimental: Fase I Fase B Nível 1
Combinação de everolimo e rituximabe com bortezomibe por 6 ciclos: Everolimus 5 mg: administrado por via oral diariamente x 28 dias Rituximabe 375 mg/Kg: administrado por via intravenosa apenas nos dias 1, 8, 15 e 22 do Ciclo 1 e Ciclo 4 Bortezomibe 1,6 mg/m^2: administrado por via intravenosa nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo (1 ciclo = 28 dias) Manutenção: Everolimus 10 mg: administrado por via oral diariamente x 28 dias (1 ciclo = 28 dias) Os participantes são tratados com manutenção de everolimus até a progressão, toxicidade inaceitável ou abstinência por outros motivos. |
Outros nomes:
Outros nomes:
Outros nomes:
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Experimental: Fase I Fase B Nível 2
Combinação de everolimo e rituximabe com bortezomibe por 6 ciclos: Everolimus 10 mg: administrado por via oral diariamente x 28 dias Rituximabe 375 mg/Kg: administrado por via intravenosa apenas nos dias 1, 8, 15 e 22 do Ciclo 1 e Ciclo 4 Bortezomibe 1,6 mg/m^2: administrado por via intravenosa nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo (1 ciclo = 28 dias) Manutenção: Everolimus 10 mg: administrado por via oral diariamente x 28 dias (1 ciclo = 28 dias) Os participantes são tratados com manutenção de everolimus até a progressão, toxicidade inaceitável ou abstinência por outros motivos. |
Outros nomes:
Outros nomes:
Outros nomes:
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Experimental: Expansão de Dose Fase I
Combinação de everolimo e rituximabe com bortezomibe por 6 ciclos: Everolimus 10 mg: administrado por via oral diariamente x 28 dias Rituximabe 375 mg/Kg: administrado por via intravenosa apenas nos dias 1, 8, 15 e 22 do Ciclo 1 e Ciclo 4 Bortezomibe 1,6 mg/m^2: administrado por via intravenosa nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo (1 ciclo = 28 dias) Manutenção: Everolimus 10 mg: administrado por via oral diariamente x 28 dias (1 ciclo = 28 dias) Os participantes são tratados com manutenção de everolimus até a progressão, toxicidade inaceitável ou abstinência por outros motivos. |
Outros nomes:
Outros nomes:
Outros nomes:
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Experimental: Fase II
Combinação de everolimo e rituximabe com bortezomibe por 6 ciclos: Everolimus 10 mg: administrado por via oral diariamente x 28 dias Rituximabe 375 mg/Kg: administrado por via intravenosa apenas nos dias 1, 8, 15 e 22 do Ciclo 1 e Ciclo 4 Bortezomibe 1,6 mg/m^2: administrado por via intravenosa nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo Manutenção: Everolimus 10 mg: administrado por via oral diariamente x 28 dias (1 ciclo = 28 dias) Os participantes são tratados com manutenção de everolimus até a progressão, toxicidade inaceitável ou abstinência por outros motivos. |
Outros nomes:
Outros nomes:
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Everolimo Dose Máxima Tolerada (MTD) Estágio A [Fase I]
Prazo: Avaliado no primeiro ciclo (28 dias) do estudo.
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A MTD da combinação Everolimus/Rituximab é determinada pelo número de pacientes que apresentam toxicidade limitante da dose (DLT).
Consulte a medida de resultado primário DLT para definição.
MTD é definido como a dose mais alta em que <1/3 dos participantes experimentam um DLT.
Se nenhum DLT for observado no Nível 1, 3 indivíduos serão inscritos no Nível 2. Se >1/3 indivíduos em uma coorte tiverem DLT, essa dose não será considerada segura, sem escalonamento (MTD excedido).
Se 1/3 dos indivíduos experimentar DLT, a coorte será expandida para 6 indivíduos.
Se <2 indivíduos com um DLT entre a coorte expandida de 6 indivíduos avaliáveis, uma coorte de 3 indivíduos será inscrita no próximo nível de dose mais alto.
Se 2 ou mais indivíduos com um DLT entre a coorte expandida de 6 indivíduos, esse nível de dose não será considerado seguro, sem escalonamento (MTD excedido).
Se nenhum DLT for observado, o MTD não será alcançado.
O MTD não foi alcançado com 0/3 participantes experimentando um DLT no nível de dose mais alto.
Doses mais altas não foram planejadas/testadas.
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Avaliado no primeiro ciclo (28 dias) do estudo.
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Everolimo Dose Máxima Tolerada (MTD) Estágio B [Fase I]
Prazo: Avaliado no primeiro ciclo (28 dias) do estudo.
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A MTD da combinação Everolimus/Bortezomib/Rituximab é determinada pelo número de doentes que apresentam toxicidade limitante da dose (DLT).
Consulte a medida de resultado primário DLT para definição.
MTD é definido como a dose mais alta em que <1/3 dos participantes experimentam um DLT.
Se nenhum DLT for observado no Nível 1, 3 indivíduos serão inscritos no Nível 2. Se >1/3 indivíduos em uma coorte tiverem DLT, essa dose não será considerada segura, sem escalonamento (MTD excedido).
Se 1/3 dos indivíduos experimentar DLT, a coorte será expandida para 6 indivíduos.
Se <2 indivíduos com um DLT entre a coorte expandida de 6 indivíduos avaliáveis, uma coorte de 3 indivíduos será inscrita no próximo nível de dose mais alto.
Se 2 ou mais indivíduos com um DLT entre a coorte expandida de 6 indivíduos, esse nível de dose não será considerado seguro, sem escalonamento (MTD excedido). Se nenhum DLT for observado, o MTD não será alcançado.
O MTD não foi alcançado com 0/3 participantes experimentando um DLT no nível mais alto.
Doses mais altas não foram planejadas/testadas.
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Avaliado no primeiro ciclo (28 dias) do estudo.
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Toxicidade Limitante da Dose de Everolimo (DLT) [Fase I]
Prazo: Avaliado no primeiro ciclo (28 dias) do estudo.
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Os seguintes se qualificam como toxicidades limitantes de dose:
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Avaliado no primeiro ciclo (28 dias) do estudo.
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Taxa de resposta parcial muito boa ou melhor [Fase II]
Prazo: Até 6 ciclos (dia 168)
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A taxa de resposta parcial muito boa ou melhor é a porcentagem de participantes com resposta completa (CR) ou resposta parcial muito boa (VGPR) à combinação de everolimus/bortezomib/rituximab. O regime de combinação foi recebido por até 6 ciclos. CR:
VGPR:
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Até 6 ciclos (dia 168)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de neuropatia sensorial emergente do tratamento [Fase I]
Prazo: Os eventos adversos foram avaliados a cada ciclo (a cada 28 dias) por 6 ciclos e depois a cada 3 meses na manutenção. Duração da terapia para o estudo de Fase I até 41 meses.
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Porcentagem de participantes com eventos de neuropatia periférica (sensorial) emergente do tratamento de Grau 1 a Grau 3 com base no CTCAEv3, conforme relatado nos formulários de relato de caso para os participantes da fase I.
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Os eventos adversos foram avaliados a cada ciclo (a cada 28 dias) por 6 ciclos e depois a cada 3 meses na manutenção. Duração da terapia para o estudo de Fase I até 41 meses.
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Taxa de Resposta Geral da Fase II
Prazo: Até 6 ciclos (dia 168)
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A taxa de resposta geral é a porcentagem de participantes com resposta completa (CR), parcial muito boa (VGPR), parcial (PR) ou mínima (MR) como melhor resposta durante o tratamento. CR:
VGPR:
RP:
SENHOR:
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Até 6 ciclos (dia 168)
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Probabilidade de tempo de progressão de 2 anos (TTP) [Fase II]
Prazo: Os pacientes foram avaliados quanto à doença a cada ciclo durante o tratamento (168 dias) e a cada três meses durante a terapia de manutenção. No seguimento de longo prazo, a doença foi monitorada a cada 3 meses. O acompanhamento médio (intervalo) da coorte do estudo foi de 15 (1 - 23) meses.
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A probabilidade TTP de 2 anos é baseada nos métodos de Kaplan-Meier.
TTP é definido como o tempo desde a inscrição até a data da doença progressiva (DP).
A DP é definida como aumento ≥25% no nível sérico de IgM desde o nadir mais baixo e/ou progressão nas características clínicas atribuíveis à doença.
Pacientes sem DP e que não relatam uso de terapia não protocolar antes da DP são censurados na data da última avaliação objetiva da doença livre de progressão.
Os pacientes que relatam o uso de terapia não protocolar antes da DP são censurados na data da última avaliação objetiva da doença livre de progressão antes da terapia pós-descontinuação.
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Os pacientes foram avaliados quanto à doença a cada ciclo durante o tratamento (168 dias) e a cada três meses durante a terapia de manutenção. No seguimento de longo prazo, a doença foi monitorada a cada 3 meses. O acompanhamento médio (intervalo) da coorte do estudo foi de 15 (1 - 23) meses.
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Sobrevivência livre de progressão de 2 anos [Fase II]
Prazo: Os pacientes foram avaliados quanto à doença a cada ciclo durante o tratamento (168 dias) e a cada três meses durante a terapia de manutenção. No seguimento de longo prazo, a doença foi monitorada a cada 3 meses. O acompanhamento médio (intervalo) da coorte do estudo foi de 15 (1 - 23) meses.
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A sobrevida livre de progressão de 2 anos (PFS) é a probabilidade de participantes vivos e livres de progressão em 2 anos a partir da entrada no estudo, estimada usando os métodos de Kaplan-Meier.
PFS é definido como o tempo desde a inscrição até a doença progressiva (PD) ou morte.
A DP é definida como aumento ≥25% no nível sérico de IgM desde o nadir mais baixo e/ou progressão nas características clínicas atribuíveis à doença.
Os pacientes vivos sem DP e que não relatam o uso de terapia não protocolar antes da DP são censurados na data da última avaliação objetiva sem progressão da doença.
Os pacientes que relatam o uso de terapia não protocolar antes da DP são censurados na data da última avaliação objetiva da doença livre de progressão antes da terapia pós-descontinuação.
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Os pacientes foram avaliados quanto à doença a cada ciclo durante o tratamento (168 dias) e a cada três meses durante a terapia de manutenção. No seguimento de longo prazo, a doença foi monitorada a cada 3 meses. O acompanhamento médio (intervalo) da coorte do estudo foi de 15 (1 - 23) meses.
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Duração da Resposta da Fase II (DoR)
Prazo: Os pacientes foram avaliados quanto à doença a cada ciclo durante o tratamento (168 dias) e a cada três meses durante a terapia de manutenção. No seguimento de longo prazo, a doença foi monitorada a cada 3 meses. O acompanhamento médio (intervalo) da coorte do estudo foi de 15 (1 - 23) meses.
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O DoR é definido como o tempo decorrido desde a data em que os critérios de medição são atendidos pela primeira vez para uma resposta completa ou parcial (qualquer que seja o status registrado primeiro) até a data da primeira observação da progressão objetiva da doença. A análise do DoR será a seguinte:
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Os pacientes foram avaliados quanto à doença a cada ciclo durante o tratamento (168 dias) e a cada três meses durante a terapia de manutenção. No seguimento de longo prazo, a doença foi monitorada a cada 3 meses. O acompanhamento médio (intervalo) da coorte do estudo foi de 15 (1 - 23) meses.
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Taxa de Mutação PTEN [Fase II]
Prazo: As amostras foram coletadas pré-terapia antes do início da terapia (linha de base) e pós-terapia após o término do 6º ciclo de tratamento (168 dias).
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A taxa de mutação PTEN é a porcentagem de pacientes com mutação PTEN identificada em amostras de medula óssea pré-terapia e pós-terapia por métodos estabelecidos.
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As amostras foram coletadas pré-terapia antes do início da terapia (linha de base) e pós-terapia após o término do 6º ciclo de tratamento (168 dias).
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Irene Ghobrial, MD, Dana-Farber Cancer Institute
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças cardiovasculares
- Doenças Vasculares
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Doenças Hematológicas
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- Waldenstrom Macroglobulinemia
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Rituximabe
- Bortezomibe
- Everolimo
Outros números de identificação do estudo
- 09-280
- R01FD003743; X05310 (Número de outro subsídio/financiamento: FDAOOPD; Millennium)
- R01FD003743 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
Ensaios clínicos em Rituximabe
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