Évérolimus, bortézomib et/ou rituximab chez les patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström en rechute/réfractaire
Étude de phase I/II sur l'association d'évérolimus (RAD001) et de rituximab (Rituxan), OU d'évérolimus, de bortézomib (Velcade, PS-341) et de rituximab chez des patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström en rechute et/ou en rechute/réfractaire
Le but de cette étude de recherche est de tester l'innocuité de la combinaison d'évérolimus, de rituximab et de bortézomib. L'évérolimus est un médicament qui agit en empêchant les cellules de votre corps de se développer et de se diviser. Les informations issues de la recherche fondamentale et d'autres recherches cliniques suggèrent que l'évérolimus peut également inhiber la croissance tumorale chez les personnes atteintes d'un lymphome récidivant ou réfractaire. La FDA a approuvé l'évérolimus pour le traitement du myélome multiple, un cancer étroitement lié à la macroglobulinémie de Waldenström. Le rituximab est approuvé par la FDA pour le traitement du lymphome non hodgkinien, qui comprenait la macroglobulinémie de Waldenström.
Source de financement - FDA OOPD
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Étudier le design
Il s'agit d'une étude de phase I/II. La phase I de l'étude déterminera la dose maximale tolérée de l'association évérolimus, rituximab et bortézomib, tandis que la phase II évaluera la profondeur des réponses à l'association évérolimus, rituximab et bortézomib. Si les patients présentent une réponse, ils continueront le traitement pendant un total de 6 cycles, puis suivront un traitement d'entretien avec de l'évérolimus seul jusqu'à progression. Les patients en maintenance seront surveillés tous les 3 mois pour la réponse. En raison du potentiel d'une poussée d'IgM après le rituximab, les patients qui présentent une augmentation des IgM après le rituximab au cours des 3 premiers mois ne seront pas considérés comme ayant une maladie évolutive à moins qu'ils ne présentent des signes de progression clinique et pas seulement une augmentation des taux d'IgM. Si la progression biochimique est confirmée par m-spike, mais que le participant bénéficie cliniquement de la thérapie, le participant peut continuer le traitement pour quelques points d'évaluation supplémentaires et rediscuter des avantages de la thérapie. De plus, si le participant a progressé parce que le traitement a eu lieu, le participant peut rester à l'étude à la discrétion de l'investigateur principal global. La rechute de la RC est définie par la réapparition de la protéine IgM monoclonale et/ou la récurrence de l'atteinte de la moelle osseuse, de la lymphadénopathie/splénomégalie ou des symptômes attribuables à la maladie active (Owen et al., 2012). La progression à partir de la RP est définie par une augmentation ≥ 25 % du niveau d'IgM par rapport à la valeur enregistrée la plus basse et confirmée par une nouvelle évaluation. Le développement de nouveaux signes et symptômes de la maladie, y compris le syndrome de Bing Neel et la transformation histologique, est également considéré comme une preuve de la progression de la maladie. Une augmentation absolue d'au moins 5 g/l est nécessaire pour définir la progression lorsque le taux d'IgM est le seul critère applicable (Owen et al., 2012).
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
- Dana-Farber Cancer Institute
-
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- 18 ans ou plus
- Les patients doivent avoir reçu des traitements antérieurs pour leur MW et avoir une MW récidivante ou réfractaire nécessitant un traitement. N'importe quel nombre de traitements antérieurs est acceptable. Les patients ne doivent pas avoir été réfractaires au rituximab. Le dernier rituximab doit avoir eu lieu au moins 3 mois avant le début du traitement. Un traitement préalable par le bortézomib et/ou l'évérolimus est autorisé.
- Protéine IgM monoclonale mesurable dans le sérum OU immunoglobuline M quantitative mesurable (IgM sérique).
- Cellules lymphoplasmocytaires dans la moelle osseuse lors de toute biopsie antérieure de la moelle osseuse.
- Maladie CD20 positive basée sur toute analyse immuno-histochimique ou cytométrique en flux de la moelle osseuse antérieure effectuée avant l'inscription.
- Statut de performance ECOG 0, 1 ou 2
- Valeurs de laboratoire telles que décrites dans le protocole
- Capable d'avaler des comprimés intacts de médicaments à l'étude
- Espérance de vie de 12 semaines ou plus
Critère d'exclusion:
- Infection incontrôlée
- Autres tumeurs malignes actives
- Chimiothérapie cytotoxique 3 semaines ou moins, ou nouvelle thérapie biologique ou ciblée 2 semaines ou moins, ou corticostéroïdes 2 semaines ou moins, ou radiothérapie 2 semaines ou moins, ou tout traitement auxiliaire considéré comme une investigation 2 semaines ou moins, avant l'inscription. Les patients peuvent recevoir des corticostéroïdes chroniques s'ils sont administrés pour des troubles autres que la MW.
- Femmes enceintes, femmes allaitantes, hommes ou femmes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate tout au long de l'essai et pendant 8 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude.
- Connu pour être séropositif ou séropositif pour l'hépatite B. Si le statut VIH n'est pas connu et que les patients ne sont pas à risque, les patients ne seront pas spécifiquement testés pour le VIH. Les patients seront testés pour l'hépatite B au moment du dépistage. Si les patients ne sont pas considérés comme à haut risque et ont été vaccinés à une date antérieure, les résultats du test ne sont pas requis au moment de l'inscription. Pour les patients à haut risque, les résultats doivent être obtenus avant l'inscription.
- Le patient a une neuropathie périphérique de grade 2 ou supérieur dans les 14 jours suivant l'inscription
- Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 3 ans suivant l'inscription, à l'exception de la résection complète d'un carcinome basocellulaire ou d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'une tumeur maligne in situ ou d'un cancer de la prostate à faible risque après traitement curatif.
- Fonction pulmonaire gravement altérée
- Diabète non contrôlé
- Maladie du foie telle que cirrhose, hépatite chronique active ou hépatite chronique persistante
- Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale
- Patients présentant une diathèse hémorragique active
- Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription ou insuffisance cardiaque de classe NYHA III ou IV, angor non contrôlé, arythmies ventriculaires graves non contrôlées ou preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction active.
- Hypersensibilité à l'évérolimus ou à d'autres rapamycines ou à ses excipients
- Patients pouvant avoir besoin ou recevant des vaccins vivants pour la vaccination
- Maladie médicale ou psychiatrique grave susceptible d'interférer avec la participation à cette étude clinique
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Phase I Stade A Niveau 1
Association évérolimus & rituximab pendant 6 cycles : Everolimus 5 mg : pris par voie orale tous les jours pendant 28 jours Rituximab 375 mg/Kg : administré par voie intraveineuse les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 1 et du cycle 4 uniquement (1 cycle = 28 jours) Entretien: Everolimus 10 mg : pris par voie orale tous les jours pendant 28 jours (1 cycle = 28 jours) Les participants sont traités en entretien par l'évérolimus jusqu'à progression, toxicité inacceptable ou arrêt pour d'autres raisons. |
Autres noms:
Autres noms:
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Expérimental: Phase I Stade A Niveau 2
Association évérolimus & rituximab pendant 6 cycles : Everolimus 10 mg : pris par voie orale tous les jours pendant 28 jours Rituximab 375 mg/Kg : administré par voie intraveineuse les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 1 et du cycle 4 uniquement (1 cycle = 28 jours) Entretien: Everolimus 10 mg : pris par voie orale tous les jours pendant 28 jours (1 cycle = 28 jours) Les participants sont traités en entretien par l'évérolimus jusqu'à progression, toxicité inacceptable ou arrêt pour d'autres raisons. |
Autres noms:
Autres noms:
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Expérimental: Phase I Étape B Niveau 1
Association évérolimus & rituximab avec bortézomib pendant 6 cycles : Everolimus 5 mg : pris par voie orale tous les jours pendant 28 jours Rituximab 375 mg/Kg : administré par voie intraveineuse les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 1 et du cycle 4 uniquement Bortézomib 1,6 mg/m^2 : administré par voie intraveineuse les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle (1 cycle = 28 jours) Entretien: Everolimus 10 mg : pris par voie orale tous les jours pendant 28 jours (1 cycle = 28 jours) Les participants sont traités en entretien par l'évérolimus jusqu'à progression, toxicité inacceptable ou arrêt pour d'autres raisons. |
Autres noms:
Autres noms:
Autres noms:
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Expérimental: Phase I Étape B Niveau 2
Association évérolimus & rituximab avec bortézomib pendant 6 cycles : Everolimus 10 mg : pris par voie orale tous les jours pendant 28 jours Rituximab 375 mg/Kg : administré par voie intraveineuse les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 1 et du cycle 4 uniquement Bortézomib 1,6 mg/m^2 : administré par voie intraveineuse les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle (1 cycle = 28 jours) Entretien: Everolimus 10 mg : pris par voie orale tous les jours pendant 28 jours (1 cycle = 28 jours) Les participants sont traités en entretien par l'évérolimus jusqu'à progression, toxicité inacceptable ou arrêt pour d'autres raisons. |
Autres noms:
Autres noms:
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Expérimental: Expansion de la dose de phase I
Association évérolimus & rituximab avec bortézomib pendant 6 cycles : Everolimus 10 mg : pris par voie orale tous les jours pendant 28 jours Rituximab 375 mg/Kg : administré par voie intraveineuse les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 1 et du cycle 4 uniquement Bortézomib 1,6 mg/m^2 : administré par voie intraveineuse les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle (1 cycle = 28 jours) Entretien: Everolimus 10 mg : pris par voie orale tous les jours pendant 28 jours (1 cycle = 28 jours) Les participants sont traités en entretien par l'évérolimus jusqu'à progression, toxicité inacceptable ou arrêt pour d'autres raisons. |
Autres noms:
Autres noms:
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Expérimental: Phase II
Association évérolimus & rituximab avec bortézomib pendant 6 cycles : Everolimus 10 mg : pris par voie orale tous les jours pendant 28 jours Rituximab 375 mg/Kg : administré par voie intraveineuse les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 1 et du cycle 4 uniquement Bortézomib 1,6 mg/m^2 : administré par voie intraveineuse les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle Entretien: Everolimus 10 mg : pris par voie orale tous les jours pendant 28 jours (1 cycle = 28 jours) Les participants sont traités en entretien par l'évérolimus jusqu'à progression, toxicité inacceptable ou arrêt pour d'autres raisons. |
Autres noms:
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Dose maximale tolérée d'évérolimus (MTD) Stade A [Phase I]
Délai: Évalué au cours du premier cycle (28 jours) de l'étude.
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La DMT de l'association Everolimus/Rituximab est déterminée par le nombre de patients présentant une toxicité limitant la dose (DLT).
Voir le critère de jugement principal du DLT pour la définition.
La MTD est définie comme la dose la plus élevée où <1/3 des participants subissent une DLT.
Si aucun DLT n'est observé au niveau 1, 3 sujets seront inscrits au niveau 2. Si> 1/3 des sujets d'une cohorte ont un DLT, cette dose ne sera pas considérée comme sûre, sans escalade (MTD dépassée).
Si 1/3 des sujets subissent une DLT, la cohorte sera étendue à 6 sujets.
Si <2 sujets avec un DLT parmi la cohorte élargie de 6 sujets évaluables, une cohorte de 3 sujets sera enrôlée dans le niveau de dose supérieur suivant.
Si 2 sujets ou plus avec un DLT parmi la cohorte élargie de 6 sujets, ce niveau de dose ne sera pas considéré comme sûr, pas d'escalade (MTD dépassée).
Si aucun DLT n'est observé, alors le MTD n'est pas atteint.
Le MTD n'a pas été atteint avec 0/3 des participants subissant un DLT au niveau de dose le plus élevé.
Des doses plus élevées n'ont pas été planifiées/testées.
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Évalué au cours du premier cycle (28 jours) de l'étude.
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Dose maximale tolérée (MTD) d'évérolimus Stade B [Phase I]
Délai: Évalué au cours du premier cycle (28 jours) de l'étude.
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La DMT de l'association Everolimus/Bortezomib/Rituximab est déterminée par le nombre de patients présentant une toxicité limitant la dose (DLT).
Voir le critère de jugement principal du DLT pour la définition.
La MTD est définie comme la dose la plus élevée où <1/3 des participants subissent une DLT.
Si aucun DLT n'est observé au niveau 1, 3 sujets seront inscrits au niveau 2. Si> 1/3 des sujets d'une cohorte ont un DLT, cette dose ne sera pas considérée comme sûre, sans escalade (MTD dépassée).
Si 1/3 des sujets subissent une DLT, la cohorte sera étendue à 6 sujets.
Si <2 sujets avec un DLT parmi la cohorte élargie de 6 sujets évaluables, une cohorte de 3 sujets sera enrôlée dans le niveau de dose supérieur suivant.
Si 2 sujets ou plus avec un DLT parmi la cohorte élargie de 6 sujets, ce niveau de dose ne sera pas considéré comme sûr, pas d'escalade (MTD dépassé). Si aucun DLT n'est observé, alors le MTD n'est pas atteint.
Le MTD n'a pas été atteint avec 0/3 des participants ayant subi un DLT au niveau le plus élevé.
Des doses plus élevées n'ont pas été planifiées/testées.
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Évalué au cours du premier cycle (28 jours) de l'étude.
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Toxicité limitant la dose d'évérolimus (DLT) [Phase I]
Délai: Évalué au cours du premier cycle (28 jours) de l'étude.
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Les éléments suivants sont qualifiés de toxicités limitant la dose :
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Évalué au cours du premier cycle (28 jours) de l'étude.
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Très bon taux de réponse partielle ou meilleur [Phase II]
Délai: Jusqu'à 6 cycles (jour 168)
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Le taux de très bonne réponse partielle ou mieux est le pourcentage de participants ayant obtenu une réponse complète (RC) ou une très bonne réponse partielle (VGPR) à l'association évérolimus/bortézomib/rituximab. Le régime de combinaison a été reçu jusqu'à 6 cycles. RC :
VGPR :
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Jusqu'à 6 cycles (jour 168)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de neuropathie sensorielle émergeant du traitement [Phase I]
Délai: Les événements indésirables ont été évalués à chaque cycle (tous les 28 jours) pendant 6 cycles puis tous les 3 mois en maintenance. Durée du traitement pour l'étude de phase I jusqu'à 41 mois.
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Pourcentage de participants ayant subi des événements de neuropathie périphérique (sensorielle) de grade 1 à grade 3 sur la base du CTCAEv3, comme indiqué sur les formulaires de rapport de cas pour les participants de phase I.
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Les événements indésirables ont été évalués à chaque cycle (tous les 28 jours) pendant 6 cycles puis tous les 3 mois en maintenance. Durée du traitement pour l'étude de phase I jusqu'à 41 mois.
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Taux de réponse global de la phase II
Délai: Jusqu'à 6 cycles (jour 168)
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Le taux de réponse global est le pourcentage de participants avec une réponse complète (CR), très bonne partielle (VGPR), partielle (PR) ou minimale (MR) comme meilleure réponse pendant le traitement. RC :
VGPR :
RP :
M:
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Jusqu'à 6 cycles (jour 168)
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Probabilité de temps de progression (TTP) sur 2 ans [Phase II]
Délai: Les patients ont été évalués pour la maladie à chaque cycle pendant le traitement (168 jours) et tous les trois mois pendant le traitement d'entretien. Dans le suivi à long terme, la maladie a été surveillée tous les 3 mois. Le suivi médian (fourchette) de la cohorte de l'étude était de 15 (1 - 23) mois.
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La probabilité TTP sur 2 ans est basée sur les méthodes de Kaplan-Meier.
Le TTP est défini comme le temps écoulé entre l'inscription et la date de progression de la maladie (MP).
La MP est définie comme une augmentation ≥ 25 % du taux d'IgM sérique à partir du nadir le plus bas et/ou une progression des caractéristiques cliniques attribuables à la maladie.
Les patients sans MP et ne déclarant pas avoir utilisé de thérapie non protocolaire avant la MP sont censurés à la date de la dernière évaluation objective de la maladie sans progression.
Les patients signalant l'utilisation d'un traitement non protocolaire avant la DP sont censurés à la date de la dernière date d'évaluation objective de la maladie sans progression avant l'arrêt du traitement.
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Les patients ont été évalués pour la maladie à chaque cycle pendant le traitement (168 jours) et tous les trois mois pendant le traitement d'entretien. Dans le suivi à long terme, la maladie a été surveillée tous les 3 mois. Le suivi médian (fourchette) de la cohorte de l'étude était de 15 (1 - 23) mois.
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2 ans de survie sans progression [Phase II]
Délai: Les patients ont été évalués pour la maladie à chaque cycle pendant le traitement (168 jours) et tous les trois mois pendant le traitement d'entretien. Dans le suivi à long terme, la maladie a été surveillée tous les 3 mois. Le suivi médian (fourchette) de la cohorte de l'étude était de 15 (1 - 23) mois.
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La survie sans progression (PFS) à 2 ans est la probabilité que les participants soient en vie et sans progression à 2 ans à compter de l'entrée dans l'étude, estimée à l'aide des méthodes de Kaplan-Meier.
La SSP est définie comme le temps écoulé entre l'inscription et la progression de la maladie (MP) ou le décès.
La MP est définie comme une augmentation ≥ 25 % du taux d'IgM sérique à partir du nadir le plus bas et/ou une progression des caractéristiques cliniques attribuables à la maladie.
Les patients vivants sans PD et ne déclarant pas avoir utilisé de thérapie non protocolaire avant la PD sont censurés à la date de la dernière évaluation objective de la maladie sans progression.
Les patients signalant l'utilisation d'un traitement non protocolaire avant la DP sont censurés à la date de la dernière date d'évaluation objective de la maladie sans progression avant l'arrêt du traitement.
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Les patients ont été évalués pour la maladie à chaque cycle pendant le traitement (168 jours) et tous les trois mois pendant le traitement d'entretien. Dans le suivi à long terme, la maladie a été surveillée tous les 3 mois. Le suivi médian (fourchette) de la cohorte de l'étude était de 15 (1 - 23) mois.
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Phase II Durée de la réponse (DoR)
Délai: Les patients ont été évalués pour la maladie à chaque cycle pendant le traitement (168 jours) et tous les trois mois pendant le traitement d'entretien. Dans le suivi à long terme, la maladie a été surveillée tous les 3 mois. Le suivi médian (fourchette) de la cohorte de l'étude était de 15 (1 - 23) mois.
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La DoR est définie comme le temps écoulé depuis la date à laquelle les critères de mesure sont remplis pour la première fois pour une réponse complète ou partielle (selon le statut enregistré en premier) jusqu'à la date de la première observation de la progression objective de la maladie. L'analyse de la DoR sera la suivante :
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Les patients ont été évalués pour la maladie à chaque cycle pendant le traitement (168 jours) et tous les trois mois pendant le traitement d'entretien. Dans le suivi à long terme, la maladie a été surveillée tous les 3 mois. Le suivi médian (fourchette) de la cohorte de l'étude était de 15 (1 - 23) mois.
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Taux de mutation PTEN [Phase II]
Délai: Des échantillons ont été prélevés avant le traitement avant le début du traitement (ligne de base) et après le traitement après avoir terminé le 6ème cycle de traitement (168 jours).
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Le taux de mutation PTEN est le pourcentage de patients présentant une mutation PTEN identifiée dans les échantillons de moelle osseuse pré- et post-thérapeutique selon les méthodes établies.
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Des échantillons ont été prélevés avant le traitement avant le début du traitement (ligne de base) et après le traitement après avoir terminé le 6ème cycle de traitement (168 jours).
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Irene Ghobrial, MD, Dana-Farber Cancer Institute
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
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Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies cardiovasculaires
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- Tumeurs, plasmocyte
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- Facteurs immunologiques
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Rituximab
- Bortézomib
- Évérolimus
Autres numéros d'identification d'étude
- 09-280
- R01FD003743; X05310 (Autre subvention/numéro de financement: FDAOOPD; Millennium)
- R01FD003743 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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