재발성/불응성 Waldenstrom 마크로글로불린혈증 환자의 Everolimus, Bortezomib 및/또는 Rituximab
재발 및/또는 재발/불응성 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 환자를 대상으로 에베로리무스(RAD001), 리툭시맙(리툭산), 또는 에베로리무스, 보르테조밉(벨케이드, PS-341) 및 리툭시맙 조합의 I/II상 연구
이 연구의 목적은 everolimus, rituximab 및 bortezomib 조합의 안전성을 테스트하는 것입니다. 에베로리무스는 체내 세포의 성장과 분열을 막는 작용을 하는 약물입니다. 기본 및 기타 임상 연구의 정보에 따르면 에베로리무스는 재발성 또는 불응성 림프종 환자의 종양 성장을 억제할 수도 있습니다. FDA는 Waldenstrom의 마크로글로불린혈증과 밀접한 관련이 있는 암인 다발성 골수종의 치료를 위해 everolimus를 승인했습니다. Rituximab은 Waldenstrom의 마크로글로불린혈증을 포함하는 비호지킨 림프종의 치료를 위해 FDA의 승인을 받았습니다.
자금 출처 - FDA OOPD
연구 개요
상세 설명
연구 설계
이것은 1상/2상 연구입니다. 연구의 1상 부분에서는 에베로리무스, 리툭시맙 및 보르테조밉 조합의 최대 내약 용량을 결정하고 2상 부분에서는 에버롤리무스, 리툭시맙 및 보르테조밉 조합에 대한 반응의 깊이를 평가합니다. 환자가 반응을 보이면 총 6주기 동안 치료를 지속한 후 진행이 될 때까지 에베로리무스 단독으로 유지요법을 진행한다. 유지 관리 중인 환자는 반응을 위해 3개월마다 모니터링됩니다. 리툭시맙 후 IgM 플레어의 가능성 때문에 처음 3개월 동안 리툭시맙 후 IgM 증가를 보이는 환자는 IgM 수준의 증가뿐만 아니라 임상적 진행의 증거를 나타내지 않는 한 진행성 질환이 있는 것으로 간주되지 않습니다. 생화학적 진행이 m-스파이크에 의해 확인되었지만 참가자가 치료로부터 임상적으로 혜택을 받고 있는 경우 참가자는 몇 가지 추가 평가 지점에 대해 치료를 계속하고 치료의 이점을 다시 논의할 수 있습니다. 추가로, 참가자가 치료가 보류되었기 때문에 진행된 경우, 참가자는 전체 주임 조사자의 재량에 따라 연구에 남을 수 있습니다. CR로부터의 재발은 단일클론 IgM 단백질의 재발 및/또는 골수 침범의 재발, 림프절병증/비장비대 또는 활성 질환에 기인한 증상으로 정의됩니다(Owen et al., 2012). PR로부터의 진행은 기록된 가장 낮은 값에서 IgM 수준이 25% 이상 증가한 것으로 정의되며 반복 평가로 확인됩니다. Bing Neel 증후군 및 조직학적 변형을 포함하여 질병의 새로운 징후 및 증상의 발달도 질병 진행의 증거로 간주됩니다. IgM 수준이 적용 가능한 유일한 기준인 경우 진행을 정의하려면 최소 5g/l의 절대적인 증가가 필요합니다(Owen et al., 2012).
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, 미국, 02115
- Dana-Farber Cancer Institute
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 18세 이상
- 환자는 이전에 WM에 대한 치료를 받았고 치료가 필요한 재발성 또는 불응성 WM이 있어야 합니다. 이전 요법의 수는 얼마든지 허용됩니다. 환자는 리툭시맙에 불응성이 아니어야 합니다. 마지막 리툭시맙은 치료 시작 최소 3개월 전이어야 합니다. 보르테조밉 및/또는 에베롤리무스로 사전 치료가 허용됩니다.
- 혈청 내 측정 가능한 단클론 IgM 단백질 또는 측정 가능한 양적 면역글로불린 M(혈청 IgM).
- 이전의 골수 생검 중 골수에 있는 림프형질 세포.
- 등록 전에 수행된 임의의 이전 골수 면역조직화학 또는 유세포 분석에 기초한 CD20 양성 질병.
- ECOG 수행 상태 0, 1 또는 2
- 프로토콜에 설명된 실험실 값
- 온전한 연구 약물 정제를 삼킬 수 있음
- 기대 수명 12주 이상
제외 기준:
- 통제되지 않은 감염
- 기타 활동성 악성종양
- 세포 독성 화학 요법 3주 이하, 또는 생물학적 또는 표적 신규 요법 2주 이하, 또는 코르티코스테로이드 2주 이하, 또는 방사선 요법 2주 이하, 또는 조사를 고려하는 모든 보조 치료가 등록 전 2주 이하. 환자는 WM 이외의 장애에 대해 제공되는 경우 만성 코르티코스테로이드를 제공받을 수 있습니다.
- 임부, 수유부, 가임기 남성 또는 여성으로서 임상시험 기간 내내 그리고 연구 치료의 마지막 투여 후 8주 동안 적절한 피임법을 사용하기를 꺼립니다.
- HIV 양성 또는 B형 간염 양성으로 알려져 있습니다. HIV 상태를 알 수 없고 환자가 위험하지 않은 경우 환자는 HIV에 대해 구체적으로 검사를 받지 않습니다. 환자는 스크리닝 시 B형 간염 검사를 받게 됩니다. 환자가 고위험군으로 간주되지 않고 더 이른 날짜에 예방접종을 받은 경우 등록 시점에 테스트 결과가 필요하지 않습니다. 고위험 환자의 경우 등록 전에 결과를 얻어야 합니다.
- 환자는 등록 14일 이내에 등급 2 이상의 말초 신경병증이 있습니다.
- 기저 세포 암종 또는 피부의 편평 세포 암종에 대한 완전 절제, 상피내 악성종양 또는 치료 요법 후 저위험 전립선암을 제외하고 등록 후 3년 이내에 다른 악성 종양에 대해 진단 또는 치료.
- 심하게 손상된 폐 기능
- 조절되지 않는 당뇨병
- 간경화, 만성 활동성 간염 또는 만성 지속성 간염과 같은 간 질환
- 위장 기능 장애 또는 위장 질환
- 활동성 출혈성 체질을 가진 환자
- 등록 전 6개월 이내에 심근 경색이 있거나 NYHA 클래스 III 또는 IV 심부전, 통제되지 않는 협심증, 심각한 통제되지 않는 심실 부정맥 또는 급성 허혈 또는 능동 전도 시스템 이상에 대한 심전도 증거가 있었습니다.
- 에베로리무스 또는 기타 라파마이신 또는 부형제에 대한 과민증
- 예방접종을 위해 생백신이 필요하거나 접종을 받고 있는 환자
- 본 임상 연구 참여를 방해할 가능성이 있는 심각한 의학적 또는 정신 질환
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 1단계 1단계 A단계 1단계
6주기 동안 에베로리무스와 리툭시맙의 조합: Everolimus 5 mg: 매일 경구 복용 x 28일 Rituximab 375 mg/Kg: 주기 1 및 주기 4의 1, 8, 15 및 22일에만 정맥 주사 (1주기 = 28일) 유지: Everolimus 10 mg: 매일 경구 복용 x 28일 (1주기 = 28일) 참가자는 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 기타 이유로 중단될 때까지 에베로리무스 유지 관리로 치료를 받습니다. |
다른 이름들:
다른 이름들:
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실험적: 1단계 A단계 2단계
6주기 동안 에베로리무스와 리툭시맙의 조합: Everolimus 10 mg: 매일 경구 복용 x 28일 Rituximab 375 mg/Kg: 주기 1 및 주기 4의 1, 8, 15 및 22일에만 정맥 주사 (1주기 = 28일) 유지: Everolimus 10 mg: 매일 경구 복용 x 28일 (1주기 = 28일) 참가자는 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 기타 이유로 중단될 때까지 에베로리무스 유지 관리로 치료를 받습니다. |
다른 이름들:
다른 이름들:
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실험적: 단계 I 단계 B 레벨 1
6주기 동안 에버롤리무스 및 리툭시맙과 보르테조밉의 조합: Everolimus 5 mg: 매일 경구 복용 x 28일 Rituximab 375 mg/Kg: 주기 1 및 주기 4의 1, 8, 15 및 22일에만 정맥 주사 Bortezomib 1.6 mg/m^2: 매 주기의 1일, 8일 및 15일에 정맥 투여(1주기 = 28일) 유지: Everolimus 10 mg: 매일 경구 복용 x 28일 (1주기 = 28일) 참가자는 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 기타 이유로 중단될 때까지 에베로리무스 유지 관리로 치료를 받습니다. |
다른 이름들:
다른 이름들:
다른 이름들:
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실험적: 1단계 2단계 B단계
6주기 동안 에버롤리무스 및 리툭시맙과 보르테조밉의 조합: Everolimus 10 mg: 매일 경구 복용 x 28일 Rituximab 375 mg/Kg: 주기 1 및 주기 4의 1, 8, 15 및 22일에만 정맥 주사 보르테조밉 1.6mg/m^2: 매 주기의 1일, 8일, 15일에 정맥 주사 (1주기 = 28일) 유지: Everolimus 10 mg: 매일 경구 복용 x 28일 (1주기 = 28일) 참가자는 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 기타 이유로 중단될 때까지 에베로리무스 유지 관리로 치료를 받습니다. |
다른 이름들:
다른 이름들:
다른 이름들:
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실험적: I상 용량 확장
6주기 동안 에버롤리무스 및 리툭시맙과 보르테조밉의 조합: Everolimus 10 mg: 매일 경구 복용 x 28일 Rituximab 375 mg/Kg: 주기 1 및 주기 4의 1, 8, 15 및 22일에만 정맥 주사 보르테조밉 1.6mg/m^2: 매 주기의 1일, 8일, 15일에 정맥 주사 (1주기 = 28일) 유지: Everolimus 10 mg: 매일 경구 복용 x 28일 (1주기 = 28일) 참가자는 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 기타 이유로 중단될 때까지 에베로리무스 유지 관리로 치료를 받습니다. |
다른 이름들:
다른 이름들:
다른 이름들:
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실험적: 2단계
6주기 동안 에버롤리무스 및 리툭시맙과 보르테조밉의 조합: Everolimus 10 mg: 매일 경구 복용 x 28일 Rituximab 375 mg/Kg: 주기 1 및 주기 4의 1, 8, 15 및 22일에만 정맥 주사 보르테조밉 1.6mg/m^2: 매 주기의 1일, 8일, 15일에 정맥 주사 유지: Everolimus 10 mg: 매일 경구 복용 x 28일 (1주기 = 28일) 참가자는 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 기타 이유로 중단될 때까지 에베로리무스 유지 관리로 치료를 받습니다. |
다른 이름들:
다른 이름들:
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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Everolimus 최대 허용 용량(MTD) 단계 A[단계 I]
기간: 연구의 첫 번째 주기(28일) 내에 평가됩니다.
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Everolimus/Rituximab 조합의 MTD는 용량 제한 독성(DLT)이 있는 환자의 수에 의해 결정됩니다.
정의는 DLT 기본 결과 측정을 참조하십시오.
MTD는 <1/3 참가자가 DLT를 경험하는 최고 용량으로 정의됩니다.
레벨 1에서 DLT가 관찰되지 않으면 3명의 피험자가 레벨 2에 등록됩니다. 코호트에서 >1/3 피험자가 DLT를 갖는 경우 해당 용량은 단계적 증가 없이 안전한 것으로 간주되지 않습니다(MTD 초과).
1/3 피험자가 DLT를 경험하면 코호트는 6 피험자로 확장됩니다.
평가 가능한 6명의 확장된 코호트 중 DLT가 있는 <2명의 피험자가 있는 경우 3명의 피험자의 코호트가 다음으로 더 높은 용량 수준에 등록됩니다.
6명의 대상자의 확장된 코호트 중 2명 이상의 대상자가 DLT를 갖는 경우, 그 용량 수준은 안전한 것으로 간주되지 않으며 증가하지 않습니다(MTD 초과).
DLT가 관찰되지 않으면 MTD에 도달하지 않은 것입니다.
최대 용량 수준에서 DLT를 경험한 참가자가 0/3인 경우 MTD에 도달하지 못했습니다.
더 높은 복용량은 계획/테스트되지 않았습니다.
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연구의 첫 번째 주기(28일) 내에 평가됩니다.
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Everolimus 최대 허용 용량(MTD) B기[I상]
기간: 연구의 첫 번째 주기(28일) 내에 평가됩니다.
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Everolimus/Bortezomib/Rituximab 조합의 MTD는 용량 제한 독성(DLT)이 있는 환자의 수에 따라 결정됩니다.
정의는 DLT 기본 결과 측정을 참조하십시오.
MTD는 <1/3 참가자가 DLT를 경험하는 최고 용량으로 정의됩니다.
레벨 1에서 DLT가 관찰되지 않으면 3명의 피험자가 레벨 2에 등록됩니다. 코호트에서 >1/3 피험자가 DLT를 갖는 경우 해당 용량은 단계적 증가 없이 안전한 것으로 간주되지 않습니다(MTD 초과).
1/3 피험자가 DLT를 경험하면 코호트는 6 피험자로 확장됩니다.
평가 가능한 6명의 확장된 코호트 중 DLT가 있는 <2명의 피험자가 있는 경우 3명의 피험자의 코호트가 다음으로 더 높은 용량 수준에 등록됩니다.
6명의 대상자의 확장된 코호트 중 DLT가 있는 대상자가 2명 이상인 경우, 해당 용량 수준은 안전한 것으로 간주되지 않으며 증가하지 않습니다(MTD 초과). DLT가 관찰되지 않으면 MTD에 도달하지 않습니다.
최대 수준에서 DLT를 경험한 0/3 참가자로 MTD에 도달하지 못했습니다.
더 높은 복용량은 계획/테스트되지 않았습니다.
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연구의 첫 번째 주기(28일) 내에 평가됩니다.
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Everolimus 용량 제한 독성(DLT) [1단계]
기간: 연구의 첫 번째 주기(28일) 내에 평가됩니다.
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다음은 용량 제한 독성으로 간주됩니다.
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연구의 첫 번째 주기(28일) 내에 평가됩니다.
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아주 좋은 부분 반응 또는 더 나은 비율[2단계]
기간: 최대 6주기(168일차)
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매우 좋은 부분 반응 또는 더 나은 비율은 에버롤리무스/보르테조밉/리툭시맙 조합에 대한 완전 반응(CR) 또는 매우 좋은 부분 반응(VGPR)을 보인 참가자의 비율입니다. 병용 요법은 최대 6주기 동안 받았습니다. CR:
VGPR:
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최대 6주기(168일차)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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치료-응급 감각 신경병증 비율 [1상]
기간: 부작용은 6주기 동안 각 주기(28일마다)를 평가한 다음 유지 관리 시 3개월마다 평가했습니다. 1상 연구의 치료 기간은 최대 41개월입니다.
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1상 참가자에 대한 사례 보고서 양식에 보고된 CTCAEv3에 기반한 1등급 - 3등급 치료 긴급 말초(감각) 신경병증 사건을 경험한 참가자의 비율.
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부작용은 6주기 동안 각 주기(28일마다)를 평가한 다음 유지 관리 시 3개월마다 평가했습니다. 1상 연구의 치료 기간은 최대 41개월입니다.
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2상 전체 응답률
기간: 최대 6주기(168일차)
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전체 반응률은 치료 중 최상의 반응으로 완전(CR), 매우 좋은 부분(VGPR), 부분(PR) 또는 최소 반응(MR)을 가진 참가자의 백분율입니다. CR:
VGPR:
홍보:
씨:
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최대 6주기(168일차)
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2년 진행 시간 확률(TTP) [2단계]
기간: 치료를 받는 동안(168일) 주기마다, 유지 요법을 받는 동안 3개월마다 환자를 질병에 대해 평가했습니다. 장기 추적 관찰에서 질병은 3개월마다 모니터링되었습니다. 연구 코호트 중앙값(범위) 후속 조치는 15(1 - 23)개월이었습니다.
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2년 TTP 확률은 Kaplan-Meier 방법을 기반으로 합니다.
TTP는 등록부터 진행성 질환(PD) 날짜까지의 시간으로 정의됩니다.
PD는 최저점에서 혈청 IgM 수치가 25% 이상 증가한 것 및/또는 질병에 기인한 임상적 특징의 진행으로 정의됩니다.
PD가 없고 PD 이전에 비프로토콜 요법의 사용을 보고하지 않은 환자는 마지막 객관적 무진행 질환 평가일에 중도절단됩니다.
PD 이전에 비프로토콜 요법의 사용을 보고한 환자는 중단 후 요법 이전의 마지막 객관적 무진행 질환 평가일에 중도절단됩니다.
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치료를 받는 동안(168일) 주기마다, 유지 요법을 받는 동안 3개월마다 환자를 질병에 대해 평가했습니다. 장기 추적 관찰에서 질병은 3개월마다 모니터링되었습니다. 연구 코호트 중앙값(범위) 후속 조치는 15(1 - 23)개월이었습니다.
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2년 무진행 생존기간[2상]
기간: 치료를 받는 동안(168일) 주기마다, 유지 요법을 받는 동안 3개월마다 환자를 질병에 대해 평가했습니다. 장기 추적 관찰에서 질병은 3개월마다 모니터링되었습니다. 연구 코호트 중앙값(범위) 후속 조치는 15(1 - 23)개월이었습니다.
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2년 무진행 생존(PFS)은 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 추정된 연구 시작으로부터 2년 동안 참가자가 생존하고 무진행 상태일 확률입니다.
PFS는 등록부터 진행성 질환(PD) 또는 사망까지의 시간으로 정의됩니다.
PD는 최저점에서 혈청 IgM 수치가 25% 이상 증가한 것 및/또는 질병에 기인한 임상적 특징의 진행으로 정의됩니다.
PD 없이 생존하고 PD 이전에 비프로토콜 요법의 사용을 보고하지 않은 환자는 마지막 객관적인 무진행 질환 평가일에 중도절단됩니다.
PD 이전에 비프로토콜 요법의 사용을 보고한 환자는 중단 후 요법 이전의 마지막 객관적 무진행 질환 평가일에 중도절단됩니다.
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치료를 받는 동안(168일) 주기마다, 유지 요법을 받는 동안 3개월마다 환자를 질병에 대해 평가했습니다. 장기 추적 관찰에서 질병은 3개월마다 모니터링되었습니다. 연구 코호트 중앙값(범위) 후속 조치는 15(1 - 23)개월이었습니다.
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2상 대응 기간(DoR)
기간: 치료를 받는 동안(168일) 주기마다, 유지 요법을 받는 동안 3개월마다 환자를 질병에 대해 평가했습니다. 장기 추적 관찰에서 질병은 3개월마다 모니터링되었습니다. 연구 코호트 중앙값(범위) 후속 조치는 15(1 - 23)개월이었습니다.
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DoR은 완전 반응 또는 부분 반응(둘 중 먼저 기록된 상태)에 대한 측정 기준이 처음 충족된 날짜부터 객관적인 질병 진행을 처음 관찰한 날짜까지의 경과 시간으로 정의됩니다. DoR 분석은 다음과 같습니다.
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치료를 받는 동안(168일) 주기마다, 유지 요법을 받는 동안 3개월마다 환자를 질병에 대해 평가했습니다. 장기 추적 관찰에서 질병은 3개월마다 모니터링되었습니다. 연구 코호트 중앙값(범위) 후속 조치는 15(1 - 23)개월이었습니다.
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PTEN 돌연변이율[2상]
기간: 샘플은 치료 시작 전(기준선) 치료 전과 6차 치료 주기(168일) 종료 후 치료 후 수집되었습니다.
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PTEN 돌연변이 비율은 확립된 방법에 따라 치료 전 및 치료 후 골수 샘플에서 확인된 PTEN 돌연변이 환자의 백분율입니다.
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샘플은 치료 시작 전(기준선) 치료 전과 6차 치료 주기(168일) 종료 후 치료 후 수집되었습니다.
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Irene Ghobrial, MD, Dana-Farber Cancer Institute
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 09-280
- R01FD003743; X05310 (기타 보조금/기금 번호: FDAOOPD; Millennium)
- R01FD003743 (미국 NIH 보조금/계약)
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리툭시맙에 대한 임상 시험
-
Cancer Research UKBioInvent International AB; Bloodwise완전한
-
Papworth Hospital NHS Foundation Trust완전한
-
German High-Grade Non-Hodgkin's Lymphoma Study...Deutsche Krebshilfe e.V., Bonn (Germany)완전한
-
Aprea Therapeutics종료됨맨틀 세포 림프종 | 만성림프구성백혈병 | 비호지킨 림프종미국