再発/難治性ワルデンシュトレームマクログロブリン血症患者におけるエベロリムス、ボルテゾミブおよび/またはリツキシマブ
再発および/または再発/難治性ワルデンシュトレームマクログロブリン血症患者におけるエベロリムス (RAD001)、およびリツキシマブ (リツキサン)、またはエベロリムス、ボルテゾミブ (ベルケード、PS-341)、およびリツキシマブの併用の第 I/II 相試験
この調査研究の目的は、エベロリムス、リツキシマブ、ボルテゾミブの組み合わせの安全性をテストすることです。 エベロリムスは、体内の細胞の成長と分裂を妨げることによって作用する薬です。 基礎研究およびその他の臨床研究から得られた情報は、エベロリムスが再発または難治性リンパ腫患者の腫瘍増殖も阻害する可能性があることを示唆しています。 FDA は、多発性骨髄腫の治療にエベロリムスを承認しました。 リツキシマブは、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含む非ホジキンリンパ腫の治療薬として FDA に承認されています。
資金源 - FDA OOPD
調査の概要
詳細な説明
研究デザイン
これはフェーズ I/II 試験です。 試験の第 I 相部分では、エベロリムス、リツキシマブ、およびボルテゾミブの組み合わせの最大耐量を決定し、第 II 相部分では、エベロリムス、リツキシマブ、およびボルテゾミブの組み合わせに対する反応の深さを評価します。 患者が反応を示した場合、合計 6 サイクルの治療を継続し、その後進行するまでエベロリムスのみによる維持療法を続けます。 維持療法を受けている患者は、反応について3か月ごとに監視されます。 リツキシマブ投与後に IgM が再燃する可能性があるため、リツキシマブ投与後に最初の 3 か月間に IgM 値の上昇を示した患者は、IgM レベルの上昇だけでなく、臨床的進行の証拠を示さない限り、疾患が進行しているとは見なされません。 生化学的進行が m-spike によって確認されたが、参加者が臨床的に治療の恩恵を受けている場合、参加者は評価のいくつかの追加ポイントのために治療を継続し、治療の利点について再議論することができます。 さらに、治療が保留されたために参加者が進行した場合、参加者は全体的な主任研究者の裁量で研究を続けることができます。 CR からの再発は、モノクローナル IgM タンパク質の再発および/または骨髄病変、リンパ節腫脹/脾腫、または活動性疾患に起因する症状の再発によって定義されます (Owen et al., 2012)。 PR からの進行は、IgM レベルが記録された最低値から 25% 以上増加することによって定義され、再評価によって確認されます。 ビング ニール症候群や組織学的変化など、病気の新しい徴候や症状の発生も、病気の進行の証拠と見なされます。 IgM レベルが唯一の適用基準である場合、進行を定義するには少なくとも 5 g/l の絶対増加が必要です (Owen et al., 2012)。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02115
- Dana-Farber Cancer Institute
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 18歳以上
- -患者は、WMの以前の治療を受けており、治療を必要とする再発または難治性のWMを持っている必要があります。 任意の数の以前の治療法が許容されます。 患者はリツキシマブに抵抗性があってはなりません。 最後のリツキシマブは、治療開始の少なくとも 3 か月前でなければなりません。 -ボルテゾミブおよび/またはエベロリムスによる前治療は許可されています。
- 血清中の測定可能なモノクローナル IgM タンパク質または測定可能な定量的免疫グロブリン M (血清 IgM)。
- 以前の骨髄生検中の骨髄中のリンパ形質細胞。
- -以前に行われた骨髄免疫組織化学またはフローサイトメトリー分析に基づくCD20陽性疾患 登録前に。
- ECOGパフォーマンスステータス0、1または2
- プロトコルに記載されている検査値
- -そのままの治験薬錠剤を飲み込むことができる
- 12週間以上の平均余命
除外基準:
- コントロールされていない感染
- その他の進行中の悪性腫瘍
- 3週間以内の細胞毒性化学療法、または2週間以内の生物学的または標的新規治療、または2週間以内のコルチコステロイド、または2週間以内の放射線療法、または登録前の2週間以内の調査と見なされる補助治療。 患者は、WM 以外の疾患のために投与されている場合、慢性コルチコステロイドを受けている可能性があります。
- -妊娠中の女性、授乳中の女性、出産の可能性のある男性または女性で、試験全体および試験治療の最後の投与後8週間、適切な避妊を採用することを望まない。
- HIV陽性、またはB型肝炎陽性であることが知られています。 HIV の状態が不明で、患者が危険にさらされていない場合、患者は HIV の特別な検査を受けることはありません。 患者は、スクリーニング時にB型肝炎の検査を受けます。 患者が高リスクとは見なされず、以前にワクチン接種を受けていた場合、登録時に検査結果は必要ありません。 リスクの高い患者については、登録前に結果を取得する必要があります。
- -患者は登録から14日以内にグレード2以上の末梢神経障害を患っています
- -登録から3年以内に別の悪性腫瘍の診断または治療を受けた。 ただし、皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がんの完全切除、 in situ 悪性腫瘍、または根治療法後の低リスク前立腺がんを除く。
- 重度の肺機能障害
- コントロール不良の糖尿病
- 肝硬変、慢性活動性肝炎、慢性持続性肝炎などの肝疾患
- 胃腸機能障害または胃腸疾患
- 活動性出血素因のある患者
- -登録前6か月以内の心筋梗塞、またはNYHAクラスIIIまたはIVの心不全、制御不能な狭心症、制御不能な重度の心室性不整脈、または心電図による急性虚血の証拠または活動的な伝導系の異常。
- エベロリムスまたは他のラパマイシンまたは賦形剤に対する過敏症
- 予防接種のために生ワクチンを必要とする、または受けている患者
- -この臨床研究への参加を妨げる可能性のある深刻な医学的または精神的疾患
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：フェーズ I ステージ A レベル 1
6 サイクルのエベロリムスとリツキシマブの組み合わせ: エベロリムス5mg：1日1回×28日間内服 リツキシマブ 375 mg/Kg: サイクル 1 およびサイクル 4 の 1、8、15、および 22 日目にのみ静脈内投与 (1サイクル=28日) メンテナンス： エベロリムス10mg：1日1回内服×28日間 (1サイクル=28日) 参加者は、進行、許容できない毒性、または他の理由による離脱まで、エベロリムス維持療法で治療されます。 |
他の名前：
他の名前：
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実験的：フェーズ I ステージ A レベル 2
6 サイクルのエベロリムスとリツキシマブの組み合わせ: エベロリムス10mg：1日1回内服×28日間 リツキシマブ 375 mg/Kg: サイクル 1 およびサイクル 4 の 1、8、15、および 22 日目にのみ静脈内投与 (1サイクル=28日) メンテナンス： エベロリムス10mg：1日1回内服×28日間 (1サイクル=28日) 参加者は、進行、許容できない毒性、または他の理由による離脱まで、エベロリムス維持療法で治療されます。 |
他の名前：
他の名前：
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実験的：フェーズ I ステージ B レベル 1
エベロリムスおよびリツキシマブとボルテゾミブの併用を 6 サイクル: エベロリムス5mg：1日1回×28日間内服 リツキシマブ 375 mg/Kg: サイクル 1 およびサイクル 4 の 1、8、15、および 22 日目にのみ静脈内投与 ボルテゾミブ 1.6 mg/m^2: 各サイクルの 1、8、15 日目に静脈内投与 (1 サイクル = 28 日) メンテナンス： エベロリムス10mg：1日1回内服×28日間 (1サイクル=28日) 参加者は、進行、許容できない毒性、または他の理由による離脱まで、エベロリムス維持療法で治療されます。 |
他の名前：
他の名前：
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実験的：フェーズ I ステージ B レベル 2
エベロリムスおよびリツキシマブとボルテゾミブの併用を 6 サイクル: エベロリムス10mg：1日1回内服×28日間 リツキシマブ 375 mg/Kg: サイクル 1 およびサイクル 4 の 1、8、15、および 22 日目にのみ静脈内投与 ボルテゾミブ 1.6 mg/m^2: 各サイクルの 1、8、15 日目に静脈内投与 (1サイクル=28日) メンテナンス： エベロリムス10mg：1日1回内服×28日間 (1サイクル=28日) 参加者は、進行、許容できない毒性、または他の理由による離脱まで、エベロリムス維持療法で治療されます。 |
他の名前：
他の名前：
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実験的：フェーズ I 用量拡大
エベロリムスおよびリツキシマブとボルテゾミブの併用を 6 サイクル: エベロリムス10mg：1日1回内服×28日間 リツキシマブ 375 mg/Kg: サイクル 1 およびサイクル 4 の 1、8、15、および 22 日目にのみ静脈内投与 ボルテゾミブ 1.6 mg/m^2: 各サイクルの 1、8、15 日目に静脈内投与 (1サイクル=28日) メンテナンス： エベロリムス10mg：1日1回内服×28日間 (1サイクル=28日) 参加者は、進行、許容できない毒性、または他の理由による離脱まで、エベロリムス維持療法で治療されます。 |
他の名前：
他の名前：
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実験的：フェーズ II
エベロリムスおよびリツキシマブとボルテゾミブの併用を 6 サイクル: エベロリムス10mg：1日1回内服×28日間 リツキシマブ 375 mg/Kg: サイクル 1 およびサイクル 4 の 1、8、15、および 22 日目にのみ静脈内投与 ボルテゾミブ 1.6 mg/m^2: 各サイクルの 1、8、15 日目に静脈内投与 メンテナンス： エベロリムス10mg：1日1回内服×28日間 (1サイクル=28日) 参加者は、進行、許容できない毒性、または他の理由による離脱まで、エベロリムス維持療法で治療されます。 |
他の名前：
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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エベロリムス最大耐量 (MTD) ステージ A [フェーズ I]
時間枠：研究の最初のサイクル (28 日) 内に評価されます。
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エベロリムス/リツキシマブの組み合わせの MTD は、用量制限毒性 (DLT) を有する患者の数によって決まります。
定義については、DLT 主要転帰尺度を参照してください。
MTD は、参加者の 1/3 未満が DLT を経験する最高用量として定義されます。
レベル 1 で DLT が観察されない場合、3 人の被験者がレベル 2 に登録されます。コホートの 1/3 を超える被験者が DLT を有する場合、その用量は安全とは見なされず、エスカレーションは行われません (MTD を超過)。
1/3 の被験者が DLT を経験した場合、コホートは 6 人の被験者に拡大されます。
6人の評価可能な被験者の拡大コホートの中でDLTを有する被験者が2人未満の場合、3人の被験者のコホートが次に高い用量レベルに登録されます。
6 人の被験者の拡大コホートの中に 2 人以上の被験者が DLT を有する場合、その用量レベルは安全とは見なされず、エスカレーションはありません (MTD を超えました)。
DLT が観察されない場合、MTD には達していません。
0/3 の参加者が最高用量レベルで DLT を経験したため、MTD には到達しませんでした。
高用量は計画/テストされていません。
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研究の最初のサイクル (28 日) 内に評価されます。
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エベロリムス最大耐量 (MTD) ステージ B [フェーズ I]
時間枠：研究の最初のサイクル (28 日) 内に評価されます。
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エベロリムス/ボルテゾミブ/リツキシマブの組み合わせの MTD は、用量制限毒性 (DLT) を持つ患者の数によって決まります。
定義については、DLT 主要転帰尺度を参照してください。
MTD は、参加者の 1/3 未満が DLT を経験する最高用量として定義されます。
レベル 1 で DLT が観察されない場合、3 人の被験者がレベル 2 に登録されます。コホートの 1/3 を超える被験者が DLT を有する場合、その用量は安全とは見なされず、エスカレーションは行われません (MTD を超過)。
1/3 の被験者が DLT を経験した場合、コホートは 6 人の被験者に拡大されます。
6人の評価可能な被験者の拡大コホートの中でDLTを有する被験者が2人未満の場合、3人の被験者のコホートが次に高い用量レベルに登録されます。
6 人の被験者の拡大コホートの中に 2 人以上の被験者が DLT を持っている場合、その用量レベルは安全とは見なされず、エスカレーションはありません (MTD を超えました)。DLT が観察されない場合、MTD に達していません。
0/3 の参加者が最高レベルの DLT を経験しており、MTD には達しませんでした。
高用量は計画/テストされていません。
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研究の最初のサイクル (28 日) 内に評価されます。
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エベロリムス用量制限毒性 (DLT) [フェーズ I]
時間枠：研究の最初のサイクル (28 日) 内に評価されます。
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以下は、用量制限毒性とみなされます。
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研究の最初のサイクル (28 日) 内に評価されます。
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部分奏効またはそれ以上の割合が非常に良い [フェーズ II]
時間枠：最大 6 サイクル (168 日目)
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Very-good-partial-response-or-better rate は、エベロリムス/ボルテゾミブ/リツキシマブの組み合わせに対して完全奏効 (CR) または非常に良好な部分奏効 (VGPR) を示した参加者の割合です。 併用レジメンは、最大 6 サイクル受けました。 CR:
VGPR:
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最大 6 サイクル (168 日目)
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療-緊急感覚神経障害率 [フェーズ I]
時間枠：有害事象は、各サイクル (28 日ごと) で 6 サイクル、その後 3 か月ごとにメンテナンスで評価されました。第 I 相試験の治療期間は最大 41 か月です。
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フェーズ I 参加者の症例報告フォームで報告された、CTCAEv3 に基づくグレード 1 ～ グレード 3 の治療で発生した末梢 (感覚) ニューロパシー イベントを経験した参加者の割合。
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有害事象は、各サイクル (28 日ごと) で 6 サイクル、その後 3 か月ごとにメンテナンスで評価されました。第 I 相試験の治療期間は最大 41 か月です。
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フェーズ II 全体の応答率
時間枠：最大 6 サイクル (168 日目)
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全体的な反応率は、治療中の最良の反応として完全（CR）、非常に良好な部分（VGPR）、部分（PR）、または最小限の反応（MR）を持つ参加者の割合です。 CR:
VGPR:
広報:
氏：
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最大 6 サイクル (168 日目)
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2年間の進行確率（TTP）[フェーズII]
時間枠：患者は、治療中 (168 日) のサイクルごと、維持療法中は 3 か月ごとに疾患の評価を受けました。長期追跡調査では、疾患は 3 か月ごとに監視されました。研究コホートの中央値 (範囲) 追跡調査は 15 (1 - 23) ヶ月でした。
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2 年間の TTP 確率は、Kaplan-Meier 法に基づいています。
TTP は、登録から進行性疾患 (PD) の日付までの時間として定義されます。
PD は、血清 IgM レベルが最下点から 25% 以上増加すること、および/または疾患に起因する臨床的特徴が進行することと定義されます。
PD がなく、PD の前に非プロトコル療法の使用を報告していない患者は、最後の客観的な無増悪疾患評価の日付で打ち切られます。
PDの前に非プロトコル療法の使用を報告している患者は、中止後療法の前の最後の客観的な無増悪疾患評価日の日付で打ち切られます。
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患者は、治療中 (168 日) のサイクルごと、維持療法中は 3 か月ごとに疾患の評価を受けました。長期追跡調査では、疾患は 3 か月ごとに監視されました。研究コホートの中央値 (範囲) 追跡調査は 15 (1 - 23) ヶ月でした。
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2年無増悪生存[フェーズII]
時間枠：患者は、治療中 (168 日) のサイクルごと、維持療法中は 3 か月ごとに疾患の評価を受けました。長期追跡調査では、疾患は 3 か月ごとに監視されました。研究コホートの中央値 (範囲) 追跡調査は 15 (1 - 23) ヶ月でした。
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2 年無増悪生存期間 (PFS) は、カプラン・マイヤー法を使用して推定された、研究登録から 2 年後に参加者が生存し、無増悪である確率です。
PFS は、登録から進行性疾患 (PD) または死亡までの時間として定義されます。
PD は、血清 IgM レベルが最下点から 25% 以上増加すること、および/または疾患に起因する臨床的特徴が進行することと定義されます。
PDなしで生存し、PDの前に非プロトコル療法の使用を報告していない患者は、最後の客観的な無増悪疾患評価の日付で打ち切られます。
PDの前に非プロトコル療法の使用を報告している患者は、中止後療法の前の最後の客観的な無増悪疾患評価日の日付で打ち切られます。
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患者は、治療中 (168 日) のサイクルごと、維持療法中は 3 か月ごとに疾患の評価を受けました。長期追跡調査では、疾患は 3 か月ごとに監視されました。研究コホートの中央値 (範囲) 追跡調査は 15 (1 - 23) ヶ月でした。
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フェーズ II 奏功期間 (DoR)
時間枠：患者は、治療中 (168 日) のサイクルごと、維持療法中は 3 か月ごとに疾患の評価を受けました。長期追跡調査では、疾患は 3 か月ごとに監視されました。研究コホートの中央値 (範囲) 追跡調査は 15 (1 - 23) ヶ月でした。
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DoR は、完全奏効または部分奏効（最初に記録された方）の測定基準が最初に満たされた日から、客観的な疾患の進行が最初に観察された日までの経過時間として定義されます。 DoR の分析は次のようになります。
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患者は、治療中 (168 日) のサイクルごと、維持療法中は 3 か月ごとに疾患の評価を受けました。長期追跡調査では、疾患は 3 か月ごとに監視されました。研究コホートの中央値 (範囲) 追跡調査は 15 (1 - 23) ヶ月でした。
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PTEN 変異率 [フェーズ II]
時間枠：サンプルは、治療開始前（ベースライン）の治療前と、6回目の治療サイクル（168日）の終了後の治療後に収集されました。
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PTEN 変異率は、確立された方法に従って治療前および治療後の骨髄サンプルで特定された PTEN 変異を有する患者の割合です。
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サンプルは、治療開始前（ベースライン）の治療前と、6回目の治療サイクル（168日）の終了後の治療後に収集されました。
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Irene Ghobrial, MD、Dana-Farber Cancer Institute
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 09-280
- R01FD003743; X05310 (その他の助成金/資金番号：FDAOOPD; Millennium)
- R01FD003743 (米国 NIH グラント/契約)
個々の参加者データ (IPD) の計画
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リツキシマブの臨床試験
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Aprea Therapeutics終了しましたマントル細胞リンパ腫 | 慢性リンパ性白血病 | 非ホジキンリンパ腫アメリカ