Everolimus, Bortezomib og/eller Rituximab hos pasienter med residiverende/refraktær Waldenstroms makroglobulinemi
Fase I/II-studie av kombinasjon Everolimus (RAD001) og Rituximab (Rituxan), OR Everolimus, Bortezomib (Velcade, PS-341) og Rituximab hos pasienter med residiverende og/eller residiverende/refraktær Waldenstroms makroglobulinemi
Formålet med denne forskningsstudien er å teste sikkerheten til kombinasjonen av everolimus, rituximab og bortezomib. Everolimus er et medikament som virker ved å hindre celler i kroppen din i å vokse og dele seg. Informasjon fra grunnleggende og annen klinisk forskning tyder på at everolimus også kan hemme tumorvekst hos personer med residiverende eller refraktær lymfom. FDA har godkjent everolimus for behandling av multippelt myelom, en kreft som er nært beslektet med Waldenstroms makroglobulinemi. Rituximab er godkjent av FDA for behandling av non-Hodgkins lymfom, som inkluderte Waldenstroms makroglobulinemi.
Finansieringskilde – FDA OOPD
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Studere design
Dette er en fase I/II studie. Fase I-delen av studien vil bestemme den maksimalt tolererte dosen av everolimus-, rituximab- og bortezomib-kombinasjonen, mens fase II-delen vil evaluere dybden av responser på everolimus-, rituximab- og bortezomib-kombinasjonen. Hvis pasientene viser respons, vil de fortsette på behandlingen i totalt 6 sykluser, og deretter gå på vedlikeholdsbehandling med everolimus alene inntil progresjon. Pasienter på vedlikehold vil bli overvåket hver 3. måned for respons. På grunn av potensialet for en IgM-oppblussing etter rituximab, vil ikke pasienter som viser en økning i IgM etter rituximab i løpet av de første 3 månedene bli ansett for å ha progressiv sykdom med mindre de viser tegn på klinisk progresjon og ikke bare en økning av IgM-nivåer. Hvis biokjemisk progresjon bekreftes av m-spike, men deltakeren har klinisk nytte av terapi, kan deltakeren fortsette behandlingen for noen få ekstra vurderingspunkter og diskutere nytten av behandlingen på nytt. I tillegg, hvis deltakeren gikk videre fordi behandlingen ble avholdt, kan deltakeren fortsette å studere etter den generelle hovedetterforskerens skjønn. Tilbakefall fra CR er definert av gjenopptreden av monoklonalt IgM-protein og/eller tilbakefall av benmargspåvirkning, lymfadenopati/splenomegali eller symptomer som kan tilskrives aktiv sykdom (Owen et al., 2012). Progresjon fra PR er definert ved ≥ 25 % økning i IgM-nivå fra laveste registrerte verdi og bekreftet ved en gjentatt vurdering. Utviklingen av nye tegn og symptomer på sykdom, inkludert Bing Neel syndrom og histologisk transformasjon, anses også som bevis på sykdomsprogresjon. En absolutt økning på minst 5 g/l kreves for å definere progresjon når IgM-nivået er det eneste gjeldende kriteriet (Owen et al., 2012).
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forente stater, 02115
- Dana-Farber Cancer Institute
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- 18 år eller eldre
- Pasienter må ha mottatt tidligere behandlinger for sin WM og ha residiverende eller refraktær WM som krever behandling. Et hvilket som helst antall tidligere terapier er akseptabelt. Pasienter skal ikke ha vært refraktære overfor rituximab. Siste rituximab må være minst 3 måneder før behandlingsstart. Tidligere behandling med bortezomib og/eller everolimus er tillatt.
- Målbart monoklonalt IgM-protein i serum ELLER målbart kvantitativt immunglobulin M (serum IgM).
- Lymfoplasmacytiske celler i benmargen under enhver tidligere benmargsbiopsi.
- CD20-positiv sykdom basert på tidligere benmargsimmunhistokjemi eller flowcytometrisk analyse utført før registrering.
- ECOG Ytelsesstatus 0, 1 eller 2
- Laboratorieverdier som skissert i protokollen
- I stand til å svelge intakte studiemedisinstabletter
- Forventet levealder på 12 uker eller mer
Ekskluderingskriterier:
- Ukontrollert infeksjon
- Andre aktive maligniteter
- Cytotoksisk kjemoterapi 3 uker eller mindre, eller biologisk eller målrettet ny terapi 2 uker eller mindre, eller kortikosteroider 2 uker eller mindre, eller strålebehandling 2 uker eller mindre, eller annen tilleggsbehandling som vurderes som undersøkelse 2 uker eller mindre, før registrering. Pasienter kan få kroniske kortikosteroider hvis de gis for andre lidelser enn WM.
- Gravide kvinner, ammende kvinner, menn eller kvinner i fertil alder som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon gjennom hele forsøket og i 8 uker etter siste dose av studiebehandlingen.
- Kjent for å være HIV-positiv, eller Hepatitt B-positiv. Hvis statusen til HIV ikke er kjent og pasientene ikke er i faresonen, vil pasientene ikke bli spesifikt testet for HIV. Pasienter vil bli testet for hepatitt B på tidspunktet for screening. Hvis pasienter ikke anses som høyrisiko og har blitt vaksinert på et tidligere tidspunkt, kreves det ikke testresultater ved registreringstidspunktet. For pasienter med høy risiko må resultater innhentes før registrering.
- Pasienten har grad 2 eller høyere perifer nevropati innen 14 dager etter registrering
- Diagnostisert eller behandlet for annen malignitet innen 3 år etter registrering, med unntak av fullstendig reseksjon av basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden, en in situ malignitet eller lavrisiko prostatakreft etter kurativ behandling.
- Alvorlig nedsatt lungefunksjon
- Ukontrollert diabetes
- Leversykdom som skrumplever, kronisk aktiv hepatitt eller kronisk vedvarende hepatitt
- Nedsatt mage-tarmfunksjon eller gastrointestinal sykdom
- Pasienter med aktiv, blødende diatese
- Hjerteinfarkt innen 6 måneder før registrering eller hadde NYHA klasse III eller IV hjertesvikt, ukontrollert angina, alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier, eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller unormalt aktivt ledningssystem.
- Overfølsomhet overfor everolimus eller andre rapamyciner eller hjelpestoffer
- Pasienter som kan trenge eller mottar levende vaksiner for immunisering
- Alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som sannsynligvis vil forstyrre deltakelse i denne kliniske studien
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Fase I trinn A nivå 1
Kombinasjon av everolimus og rituximab i 6 sykluser: Everolimus 5 mg: Tas oralt på daglig basis x 28 dager Rituximab 375 mg/kg: Gis intravenøst kun på dag 1, 8, 15 og 22 i syklus 1 og syklus 4 (1 syklus = 28 dager) Vedlikehold: Everolimus 10 mg: Tas oralt på daglig basis x 28 dager (1 syklus = 28 dager) Deltakerne behandles med everolimus-vedlikehold inntil progresjon, uakseptabel toksisitet eller abstinens av andre årsaker. |
Andre navn:
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Fase I trinn A nivå 2
Kombinasjon av everolimus og rituximab i 6 sykluser: Everolimus 10 mg: Tas oralt på daglig basis x 28 dager Rituximab 375 mg/kg: Gis intravenøst kun på dag 1, 8, 15 og 22 i syklus 1 og syklus 4 (1 syklus = 28 dager) Vedlikehold: Everolimus 10 mg: Tas oralt på daglig basis x 28 dager (1 syklus = 28 dager) Deltakerne behandles med everolimus-vedlikehold inntil progresjon, uakseptabel toksisitet eller abstinens av andre årsaker. |
Andre navn:
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Fase I trinn B nivå 1
Kombinasjon av everolimus og rituximab med bortezomib i 6 sykluser: Everolimus 5 mg: Tas oralt på daglig basis x 28 dager Rituximab 375 mg/kg: Gis intravenøst kun på dag 1, 8, 15 og 22 i syklus 1 og syklus 4 Bortezomib 1,6 mg/m^2: Gis intravenøst på dag 1, 8 og 15 i hver syklus (1 syklus = 28 dager) Vedlikehold: Everolimus 10 mg: Tas oralt på daglig basis x 28 dager (1 syklus = 28 dager) Deltakerne behandles med everolimus-vedlikehold inntil progresjon, uakseptabel toksisitet eller abstinens av andre årsaker. |
Andre navn:
Andre navn:
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Fase I trinn B nivå 2
Kombinasjon av everolimus og rituximab med bortezomib i 6 sykluser: Everolimus 10 mg: Tas oralt på daglig basis x 28 dager Rituximab 375 mg/kg: Gis intravenøst kun på dag 1, 8, 15 og 22 i syklus 1 og syklus 4 Bortezomib 1,6 mg/m^2: Gis intravenøst på dag 1, 8 og 15 i hver syklus (1 syklus = 28 dager) Vedlikehold: Everolimus 10 mg: Tas oralt på daglig basis x 28 dager (1 syklus = 28 dager) Deltakerne behandles med everolimus-vedlikehold inntil progresjon, uakseptabel toksisitet eller abstinens av andre årsaker. |
Andre navn:
Andre navn:
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Fase I doseutvidelse
Kombinasjon av everolimus og rituximab med bortezomib i 6 sykluser: Everolimus 10 mg: Tas oralt på daglig basis x 28 dager Rituximab 375 mg/kg: Gis intravenøst kun på dag 1, 8, 15 og 22 i syklus 1 og syklus 4 Bortezomib 1,6 mg/m^2: Gis intravenøst på dag 1, 8 og 15 i hver syklus (1 syklus = 28 dager) Vedlikehold: Everolimus 10 mg: Tas oralt på daglig basis x 28 dager (1 syklus = 28 dager) Deltakerne behandles med everolimus-vedlikehold inntil progresjon, uakseptabel toksisitet eller abstinens av andre årsaker. |
Andre navn:
Andre navn:
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Fase II
Kombinasjon av everolimus og rituximab med bortezomib i 6 sykluser: Everolimus 10 mg: Tas oralt på daglig basis x 28 dager Rituximab 375 mg/kg: Gis intravenøst kun på dag 1, 8, 15 og 22 i syklus 1 og syklus 4 Bortezomib 1,6 mg/m^2: Gis intravenøst på dag 1, 8 og 15 i hver syklus Vedlikehold: Everolimus 10 mg: Tas oralt på daglig basis x 28 dager (1 syklus = 28 dager) Deltakerne behandles med everolimus-vedlikehold inntil progresjon, uakseptabel toksisitet eller abstinens av andre årsaker. |
Andre navn:
Andre navn:
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Everolimus Maksimal Tolerert Dose (MTD) Stadium A [Fase I]
Tidsramme: Vurdert innen den første syklusen (28 dager) av studien.
|
MTD for Everolimus/Rituximab-kombinasjonen bestemmes av antall pasienter som har dosebegrensende toksisitet (DLT).
Se DLT primære utfallsmål for definisjon.
MTD er definert som den høyeste dosen der <1/3 deltakere opplever en DLT.
Hvis ingen DLT-er observeres på nivå 1, vil 3 forsøkspersoner bli registrert i nivå 2. Hvis >1/3 individer i en kohort har DLT, vil den dosen ikke anses som trygg, uten eskalering (MTD overskredet).
Dersom 1/3 fag opplever DLT, vil kullet utvides til 6 fag.
Hvis <2 forsøkspersoner med en DLT blant den utvidede kohorten på 6 evaluerbare forsøkspersoner vil en kohort på 3 forsøkspersoner bli registrert i det neste høyere dosenivået.
Hvis 2 eller flere individer med en DLT blant den utvidede kohorten på 6 individer, vil dette dosenivået ikke anses som trygt, ingen eskalering (MTD overskredet).
Hvis ingen DLT-er observeres, nås ikke MTD.
MTD ble ikke nådd med 0/3 deltakere som opplevde en DLT i høyeste dosenivå.
Høyere doser ble ikke planlagt/testet.
|
Vurdert innen den første syklusen (28 dager) av studien.
|
|
Everolimus Maksimal Tolerert Dose (MTD) Stadium B [Fase I]
Tidsramme: Vurdert innen den første syklusen (28 dager) av studien.
|
MTD for Everolimus/Bortezomib/Rituximab kombinasjon bestemmes av antall pasienter som har dosebegrensende toksisitet (DLT).
Se DLT primære utfallsmål for definisjon.
MTD er definert som den høyeste dosen der <1/3 deltakere opplever en DLT.
Hvis ingen DLT-er observeres på nivå 1, vil 3 forsøkspersoner bli registrert i nivå 2. Hvis >1/3 individer i en kohort har DLT, vil den dosen ikke anses som trygg, uten eskalering (MTD overskredet).
Dersom 1/3 fag opplever DLT, vil kullet utvides til 6 fag.
Hvis <2 forsøkspersoner med en DLT blant den utvidede kohorten på 6 evaluerbare forsøkspersoner vil en kohort på 3 forsøkspersoner bli registrert i det neste høyere dosenivået.
Hvis 2 eller flere individer med en DLT blant den utvidede kohorten på 6 individer, vil dette dosenivået ikke anses som trygt, ingen eskalering (MTD overskredet). Hvis ingen DLT er observert, nås ikke MTD.
MTD ble ikke nådd med 0/3 deltakere som opplevde en DLT på høyeste nivå.
Høyere doser ble ikke planlagt/testet.
|
Vurdert innen den første syklusen (28 dager) av studien.
|
|
Everolimus dosebegrensende toksisitet (DLT) [Fase I]
Tidsramme: Vurdert innen den første syklusen (28 dager) av studien.
|
Følgende kvalifiserer som dosebegrensende toksisiteter:
|
Vurdert innen den første syklusen (28 dager) av studien.
|
|
Veldig-god-delvis-respons-eller-bedre rate [Fase II]
Tidsramme: Opptil 6 sykluser (dag 168)
|
Svært-god-del-respons-eller-bedre rate er prosentandelen av deltakerne med fullstendig respons (CR) eller svært god delvis respons (VGPR) på kombinasjonen av everolimus/bortezomib/rituximab. Kombinasjonsregimet ble mottatt i opptil 6 sykluser. CR:
VGPR:
|
Opptil 6 sykluser (dag 168)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Frekvens for behandlingsoppstått sensorisk nevropati [fase I]
Tidsramme: Bivirkninger ble vurdert hver syklus (noen gang 28 dager) i 6 sykluser, deretter hver tredje måned ved vedlikehold. Behandlingsvarighet for fase I-studien opptil 41 måneder.
|
Prosentandel av deltakerne som opplever behandlingsfremkommede perifere (sensoriske) nevropatihendelser av grad 1 – grad 3 basert på CTCAEv3 som rapportert på kasusrapportskjemaer for fase I-deltakere.
|
Bivirkninger ble vurdert hver syklus (noen gang 28 dager) i 6 sykluser, deretter hver tredje måned ved vedlikehold. Behandlingsvarighet for fase I-studien opptil 41 måneder.
|
|
Fase II Samlet responsrate
Tidsramme: Opptil 6 sykluser (dag 168)
|
Samlet responsrate er prosentandelen av deltakerne med fullstendig (CR), svært god delvis (VGPR), delvis (PR) eller minimal respons (MR) som beste respons under behandlingen. CR:
VGPR:
PR:
MR:
|
Opptil 6 sykluser (dag 168)
|
|
2-års tid til progresjon sannsynlighet (TTP) [Fase II]
Tidsramme: Pasientene ble vurdert for sykdom hver syklus under behandling (168 dager) og hver tredje måned under vedlikeholdsbehandling. Ved langtidsoppfølging ble sykdom overvåket hver 3. måned. Median (rekkevidde) oppfølging av studiekohorten var 15 (1 - 23) måneder.
|
2-års TTP-sannsynlighet er basert på Kaplan-Meier-metoder.
TTP er definert som tiden fra registrering til dato for progressiv sykdom (PD).
PD er definert som ≥25 % økning i serum IgM-nivå fra laveste nadir og/eller progresjon i kliniske trekk som kan tilskrives sykdommen.
Pasienter uten PD og som ikke rapporterer bruk av ikke-protokollbehandling før PD, blir sensurert på datoen for siste objektive progresjonsfri sykdomsvurdering.
Pasienter som rapporterer bruk av ikke-protokollbehandling før PD, blir sensurert på datoen for siste objektive progresjonsfrie sykdomsvurderingsdato før behandlingen etter seponering.
|
Pasientene ble vurdert for sykdom hver syklus under behandling (168 dager) og hver tredje måned under vedlikeholdsbehandling. Ved langtidsoppfølging ble sykdom overvåket hver 3. måned. Median (rekkevidde) oppfølging av studiekohorten var 15 (1 - 23) måneder.
|
|
2 års progresjonsfri overlevelse [Fase II]
Tidsramme: Pasientene ble vurdert for sykdom hver syklus under behandling (168 dager) og hver tredje måned under vedlikeholdsbehandling. Ved langtidsoppfølging ble sykdom overvåket hver 3. måned. Median (rekkevidde) oppfølging av studiekohorten var 15 (1 - 23) måneder.
|
2-års progresjonsfri overlevelse (PFS) er sannsynligheten for at deltakerne er i live og progresjonsfrie 2 år fra studiestart estimert ved bruk av Kaplan-Meier-metoder.
PFS er definert som tiden fra registrering til progressiv sykdom (PD) eller død.
PD er definert som ≥25 % økning i serum IgM-nivå fra laveste nadir og/eller progresjon i kliniske trekk som kan tilskrives sykdommen.
Pasienter som lever uten PD og som ikke rapporterer bruk av ikke-protokollbehandling før PD, blir sensurert på datoen for siste objektive progresjonsfri sykdomsvurdering.
Pasienter som rapporterer bruk av ikke-protokollbehandling før PD, blir sensurert på datoen for siste objektive progresjonsfrie sykdomsvurderingsdato før behandlingen etter seponering.
|
Pasientene ble vurdert for sykdom hver syklus under behandling (168 dager) og hver tredje måned under vedlikeholdsbehandling. Ved langtidsoppfølging ble sykdom overvåket hver 3. måned. Median (rekkevidde) oppfølging av studiekohorten var 15 (1 - 23) måneder.
|
|
Fase II varighet av respons (DoR)
Tidsramme: Pasientene ble vurdert for sykdom hver syklus under behandling (168 dager) og hver tredje måned under vedlikeholdsbehandling. Ved langtidsoppfølging ble sykdom overvåket hver 3. måned. Median (rekkevidde) oppfølging av studiekohorten var 15 (1 - 23) måneder.
|
DoR er definert som tiden som har gått fra datoen da målekriteriene først er oppfylt for en fullstendig eller delvis respons (avhengig av hvilken status som registreres først) til datoen for første observasjon av objektiv sykdomsprogresjon. Analyse av DoR vil være som følger:
|
Pasientene ble vurdert for sykdom hver syklus under behandling (168 dager) og hver tredje måned under vedlikeholdsbehandling. Ved langtidsoppfølging ble sykdom overvåket hver 3. måned. Median (rekkevidde) oppfølging av studiekohorten var 15 (1 - 23) måneder.
|
|
PTEN-mutasjonshastighet [Fase II]
Tidsramme: Prøver ble samlet inn før behandlingsstart før behandlingsstart (baseline) og etter behandling etter endt 6. behandlingssyklus (168 dager).
|
PTEN-mutasjonsraten er prosentandelen av pasienter med PTEN-mutasjon identifisert i benmargsprøver før terapi og etter terapi i henhold til etablerte metoder.
|
Prøver ble samlet inn før behandlingsstart før behandlingsstart (baseline) og etter behandling etter endt 6. behandlingssyklus (168 dager).
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Irene Ghobrial, MD, Dana-Farber Cancer Institute
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Kardiovaskulære sykdommer
- Vaskulære sykdommer
- Sykdommer i immunsystemet
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Lymfoproliferative lidelser
- Lymfesykdommer
- Immunproliferative lidelser
- Hematologiske sykdommer
- Hemoragiske lidelser
- Hemostatiske lidelser
- Paraproteinemier
- Blodproteinforstyrrelser
- Neoplasmer, plasmacelle
- Waldenstrom makroglobulinemi
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Antirevmatiske midler
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Antineoplastiske midler, immunologiske
- Rituximab
- Bortezomib
- Everolimus
Andre studie-ID-numre
- 09-280
- R01FD003743; X05310 (Annet stipend/finansieringsnummer: FDAOOPD; Millennium)
- R01FD003743 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .