Everolimus, bortezomib y/o rituximab en pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom en recaída/refractaria
Estudio de fase I/II de combinación de everolimus (RAD001) y rituximab (Rituxan), O everolimus, bortezomib (Velcade, PS-341) y rituximab en pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom recidivante y/o recidivante/refractaria
El propósito de este estudio de investigación es probar la seguridad de la combinación de everolimus, rituximab y bortezomib. Everolimus es un medicamento que actúa evitando que las células de su cuerpo crezcan y se dividan. La información de la investigación clínica básica y de otro tipo sugiere que el everolimus también puede inhibir el crecimiento tumoral en personas con linfoma recidivante o refractario. La FDA ha aprobado el everolimus para el tratamiento del mieloma múltiple, un cáncer estrechamente relacionado con la macroglobulinemia de Waldenstrom. Rituximab está aprobado por la FDA para el tratamiento del linfoma no Hodgkin, que incluía la macroglobulinemia de Waldenstrom.
Fuente de financiación - FDA OOPD
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Diseño del estudio
Este es un estudio de fase I/II. La parte de la fase I del estudio determinará la dosis máxima tolerada de la combinación de everolimus, rituximab y bortezomib, mientras que la parte de la fase II evaluará la profundidad de las respuestas a la combinación de everolimus, rituximab y bortezomib. Si los pacientes muestran respuesta, continuarán con la terapia por un total de 6 ciclos y luego continuarán con la terapia de mantenimiento con everolimus solo hasta la progresión. Los pacientes en mantenimiento serán monitoreados cada 3 meses para la respuesta. Debido al potencial de un brote de IgM después de rituximab, no se considerará que los pacientes que muestran un aumento de IgM después de rituximab en los primeros 3 meses tienen enfermedad progresiva a menos que muestren evidencia de progresión clínica y no solo un aumento de los niveles de IgM. Si la progresión bioquímica se confirma mediante m-spike, pero el participante se beneficia clínicamente de la terapia, el participante puede continuar con el tratamiento por algunos puntos adicionales de evaluación y volver a discutir el beneficio de la terapia. Además, si el participante progresó porque se llevó a cabo el tratamiento, el participante puede permanecer en el estudio a discreción del investigador principal general. La recaída de RC se define por la reaparición de la proteína IgM monoclonal y/o la recurrencia del compromiso de la médula ósea, linfadenopatía/esplenomegalia o síntomas atribuibles a la enfermedad activa (Owen et al., 2012). La progresión de la RP se define por un aumento de ≥ 25 % en el nivel de IgM desde el valor más bajo registrado y se confirma mediante una evaluación repetida. El desarrollo de nuevos signos y síntomas de enfermedad, incluido el síndrome de Bing Neel y la transformación histológica, también se considera evidencia de progresión de la enfermedad. Se requiere un aumento absoluto de al menos 5 g/l para definir la progresión cuando el nivel de IgM es el único criterio aplicable (Owen et al., 2012).
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Dana-Farber Cancer Institute
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- 18 años de edad o más
- Los pacientes deben haber recibido terapias previas para su WM y tener WM recidivante o refractaria que requiera terapia. Cualquier número de terapias previas es aceptable. Los pacientes no deben haber sido refractarios a rituximab. El último rituximab debe ser al menos 3 meses antes del inicio del tratamiento. Se permite el tratamiento previo con bortezomib y/o everolimus.
- Proteína IgM monoclonal medible en el suero O inmunoglobulina M cuantitativa medible (IgM sérica).
- Células linfoplasmocíticas en la médula ósea durante cualquier biopsia previa de médula ósea.
- Enfermedad CD20 positiva basada en cualquier análisis previo de inmunohistoquímica o citometría de flujo de médula ósea realizado antes de la inscripción.
- Estado de rendimiento ECOG 0, 1 o 2
- Valores de laboratorio como se indica en el protocolo
- Capaz de tragar tabletas intactas del medicamento del estudio
- Esperanza de vida de 12 semanas o más
Criterio de exclusión:
- Infección descontrolada
- Otras neoplasias malignas activas
- Quimioterapia citotóxica 3 semanas o menos, o terapia novedosa biológica o dirigida 2 semanas o menos, o corticosteroides 2 semanas o menos, o radioterapia 2 semanas o menos, o cualquier tratamiento complementario considerado en investigación 2 semanas o menos, antes del registro. Los pacientes pueden estar recibiendo corticosteroides crónicos si se les administra para otros trastornos además de la WM.
- Mujeres embarazadas, mujeres lactantes, hombres o mujeres en edad fértil que no deseen emplear métodos anticonceptivos adecuados durante el ensayo y durante las 8 semanas posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
- Se sabe que es VIH positivo o Hepatitis B positivo. Si no se conoce el estado del VIH y los pacientes no están en riesgo, entonces no se les hará la prueba específica del VIH. A los pacientes se les hará una prueba de hepatitis B en el momento de la selección. Si los pacientes no se consideran de alto riesgo y han sido vacunados en una fecha anterior, no se requieren los resultados de la prueba en el momento del registro. Para pacientes de alto riesgo, los resultados deben obtenerse antes del registro.
- El paciente tiene neuropatía periférica de Grado 2 o superior dentro de los 14 días posteriores a la inscripción
- Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores a la inscripción, con la excepción de la resección completa del carcinoma de células basales o el carcinoma de células escamosas de la piel, una neoplasia maligna in situ o cáncer de próstata de bajo riesgo después de la terapia curativa.
- Función pulmonar severamente deteriorada
- Diabetes no controlada
- Enfermedad hepática como cirrosis, hepatitis crónica activa o hepatitis crónica persistente
- Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal
- Pacientes con diátesis hemorrágica activa
- Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o insuficiencia cardíaca clase III o IV de la NYHA, angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción.
- Hipersensibilidad a everolimus u otras rapamicinas o a sus excipientes
- Pacientes que pueden necesitar o están recibiendo vacunas vivas para la inmunización
- Enfermedad médica o psiquiátrica grave que probablemente interfiera con la participación en este estudio clínico
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Fase I Etapa A Nivel 1
Combinación de everolimus y rituximab durante 6 ciclos: Everolimus 5 mg: Tomado por vía oral diariamente x 28 días Rituximab 375 mg/Kg: Administrado por vía intravenosa en los días 1, 8, 15 y 22 del Ciclo 1 y Ciclo 4 solamente (1 ciclo = 28 días) Mantenimiento: Everolimus 10 mg: Tomado por vía oral diariamente x 28 días (1 ciclo = 28 días) Los participantes reciben tratamiento de mantenimiento con everolimus hasta la progresión, toxicidad inaceptable o retiro por otras razones. |
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Experimental: Fase I Etapa A Nivel 2
Combinación de everolimus y rituximab durante 6 ciclos: Everolimus 10 mg: Tomado por vía oral diariamente x 28 días Rituximab 375 mg/Kg: Administrado por vía intravenosa en los días 1, 8, 15 y 22 del Ciclo 1 y Ciclo 4 solamente (1 ciclo = 28 días) Mantenimiento: Everolimus 10 mg: Tomado por vía oral diariamente x 28 días (1 ciclo = 28 días) Los participantes reciben tratamiento de mantenimiento con everolimus hasta la progresión, toxicidad inaceptable o retiro por otras razones. |
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Experimental: Fase I Etapa B Nivel 1
Combinación de everolimus y rituximab con bortezomib durante 6 ciclos: Everolimus 5 mg: Tomado por vía oral diariamente x 28 días Rituximab 375 mg/Kg: Administrado por vía intravenosa en los días 1, 8, 15 y 22 del Ciclo 1 y Ciclo 4 solamente Bortezomib 1,6 mg/m^2: administrado por vía intravenosa los días 1, 8 y 15 de cada ciclo (1 ciclo = 28 días) Mantenimiento: Everolimus 10 mg: Tomado por vía oral diariamente x 28 días (1 ciclo = 28 días) Los participantes reciben tratamiento de mantenimiento con everolimus hasta la progresión, toxicidad inaceptable o retiro por otras razones. |
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Experimental: Fase I Etapa B Nivel 2
Combinación de everolimus y rituximab con bortezomib durante 6 ciclos: Everolimus 10 mg: Tomado por vía oral diariamente x 28 días Rituximab 375 mg/Kg: Administrado por vía intravenosa en los días 1, 8, 15 y 22 del Ciclo 1 y Ciclo 4 solamente Bortezomib 1,6 mg/m^2: administrado por vía intravenosa los días 1, 8 y 15 de cada ciclo (1 ciclo = 28 días) Mantenimiento: Everolimus 10 mg: Tomado por vía oral diariamente x 28 días (1 ciclo = 28 días) Los participantes reciben tratamiento de mantenimiento con everolimus hasta la progresión, toxicidad inaceptable o retiro por otras razones. |
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Experimental: Expansión de dosis de fase I
Combinación de everolimus y rituximab con bortezomib durante 6 ciclos: Everolimus 10 mg: Tomado por vía oral diariamente x 28 días Rituximab 375 mg/Kg: Administrado por vía intravenosa en los días 1, 8, 15 y 22 del Ciclo 1 y Ciclo 4 solamente Bortezomib 1,6 mg/m^2: administrado por vía intravenosa los días 1, 8 y 15 de cada ciclo (1 ciclo = 28 días) Mantenimiento: Everolimus 10 mg: Tomado por vía oral diariamente x 28 días (1 ciclo = 28 días) Los participantes reciben tratamiento de mantenimiento con everolimus hasta la progresión, toxicidad inaceptable o retiro por otras razones. |
Otros nombres:
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Experimental: Fase II
Combinación de everolimus y rituximab con bortezomib durante 6 ciclos: Everolimus 10 mg: Tomado por vía oral diariamente x 28 días Rituximab 375 mg/Kg: Administrado por vía intravenosa en los días 1, 8, 15 y 22 del Ciclo 1 y Ciclo 4 solamente Bortezomib 1,6 mg/m^2: administrado por vía intravenosa los días 1, 8 y 15 de cada ciclo Mantenimiento: Everolimus 10 mg: Tomado por vía oral diariamente x 28 días (1 ciclo = 28 días) Los participantes reciben tratamiento de mantenimiento con everolimus hasta la progresión, toxicidad inaceptable o retiro por otras razones. |
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis máxima tolerada (MTD) de everolimus Etapa A [Fase I]
Periodo de tiempo: Evaluado dentro del primer ciclo (28 días) del estudio.
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La MTD de la combinación everolimus/rituximab está determinada por el número de pacientes que tienen toxicidad limitante de la dosis (DLT).
Ver medida de resultado primaria DLT para la definición.
La MTD se define como la dosis más alta en la que <1/3 de los participantes experimenta una DLT.
Si no se observan DLT en el Nivel 1, 3 sujetos se inscribirán en el Nivel 2. Si >1/3 de los sujetos en una cohorte tienen DLT, esa dosis no se considerará segura, sin aumento (MTD excedida).
Si 1/3 de los sujetos experimenta DLT, la cohorte se ampliará a 6 sujetos.
Si <2 sujetos con DLT entre la cohorte ampliada de 6 sujetos evaluables, se inscribirá una cohorte de 3 sujetos en el siguiente nivel de dosis más alto.
Si hay 2 o más sujetos con una DLT entre la cohorte ampliada de 6 sujetos, ese nivel de dosis no se considerará seguro, no se aumentará (se excedió la MTD).
Si no se observan DLT, entonces no se alcanza el MTD.
No se alcanzó la MTD con 0/3 participantes que experimentaron una DLT en el nivel de dosis más alto.
No se planearon/probaron dosis más altas.
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Evaluado dentro del primer ciclo (28 días) del estudio.
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Dosis máxima tolerada (MTD) de everolimus Etapa B [Fase I]
Periodo de tiempo: Evaluado dentro del primer ciclo (28 días) del estudio.
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La MTD de la combinación everolimus/bortezomib/rituximab está determinada por el número de pacientes que presentan toxicidad limitante de la dosis (DLT).
Ver medida de resultado primaria DLT para la definición.
La MTD se define como la dosis más alta en la que <1/3 de los participantes experimenta una DLT.
Si no se observan DLT en el Nivel 1, 3 sujetos se inscribirán en el Nivel 2. Si >1/3 de los sujetos en una cohorte tienen DLT, esa dosis no se considerará segura, sin aumento (MTD excedida).
Si 1/3 de los sujetos experimenta DLT, la cohorte se ampliará a 6 sujetos.
Si <2 sujetos con DLT entre la cohorte ampliada de 6 sujetos evaluables, se inscribirá una cohorte de 3 sujetos en el siguiente nivel de dosis más alto.
Si 2 o más sujetos con una DLT entre la cohorte ampliada de 6 sujetos, ese nivel de dosis no se considerará seguro, no se aumentará (se excedió la MTD). Si no se observan DLT, entonces no se alcanza la MTD.
No se alcanzó el MTD con 0/3 participantes experimentando un DLT en el nivel más alto.
No se planearon/probaron dosis más altas.
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Evaluado dentro del primer ciclo (28 días) del estudio.
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Toxicidad limitante de la dosis de everolimus (DLT) [Fase I]
Periodo de tiempo: Evaluado dentro del primer ciclo (28 días) del estudio.
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Los siguientes califican como toxicidades limitantes de la dosis:
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Evaluado dentro del primer ciclo (28 días) del estudio.
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Tasa de respuesta parcial muy buena o mejor [Fase II]
Periodo de tiempo: Hasta 6 ciclos (Día 168)
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La tasa de respuesta parcial muy buena o mejor es el porcentaje de participantes con respuesta completa (CR) o respuesta parcial muy buena (VGPR) a la combinación de everolimus/bortezomib/rituximab. El régimen de combinación se recibió hasta por 6 ciclos. RC:
RGPD:
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Hasta 6 ciclos (Día 168)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de neuropatía sensorial emergente del tratamiento [Fase I]
Periodo de tiempo: Los eventos adversos se evaluaron cada ciclo (cada 28 días) durante 6 ciclos y luego cada 3 meses en el mantenimiento. Duración de la terapia para el estudio de Fase I hasta 41 meses.
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Porcentaje de participantes que experimentaron eventos de neuropatía periférica (sensorial) emergentes del tratamiento de Grado 1 - Grado 3 según CTCAEv3 según lo informado en los formularios de informe de casos para los participantes de la fase I.
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Los eventos adversos se evaluaron cada ciclo (cada 28 días) durante 6 ciclos y luego cada 3 meses en el mantenimiento. Duración de la terapia para el estudio de Fase I hasta 41 meses.
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Tasa de respuesta general de la fase II
Periodo de tiempo: Hasta 6 ciclos (Día 168)
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La tasa de respuesta general es el porcentaje de participantes con respuesta completa (CR), muy buena parcial (VGPR), parcial (PR) o mínima (MR) como mejor respuesta durante el tratamiento. RC:
RGPD:
relaciones públicas:
SEÑOR:
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Hasta 6 ciclos (Día 168)
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Probabilidad de tiempo hasta la progresión (TTP) de 2 años [Fase II]
Periodo de tiempo: Se evaluó la enfermedad de los pacientes cada ciclo durante el tratamiento (168 días) y cada tres meses durante la terapia de mantenimiento. En el seguimiento a largo plazo, la enfermedad se controló cada 3 meses. La mediana (rango) de seguimiento de la cohorte del estudio fue de 15 (1 a 23) meses.
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La probabilidad de TTP de 2 años se basa en los métodos de Kaplan-Meier.
TTP se define como el tiempo desde la inscripción hasta la fecha de progresión de la enfermedad (PD).
La EP se define como un aumento de ≥25 % en el nivel de IgM sérica desde el nadir más bajo y/o la progresión de las características clínicas atribuibles a la enfermedad.
Los pacientes sin EP y que no informan el uso de una terapia fuera del protocolo antes de la EP se censuran en la fecha de la última evaluación objetiva de la enfermedad sin progresión.
Los pacientes que informan el uso de una terapia sin protocolo antes de la DP se censuran en la fecha de la última evaluación objetiva de la enfermedad sin progresión antes de la interrupción de la terapia.
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Se evaluó la enfermedad de los pacientes cada ciclo durante el tratamiento (168 días) y cada tres meses durante la terapia de mantenimiento. En el seguimiento a largo plazo, la enfermedad se controló cada 3 meses. La mediana (rango) de seguimiento de la cohorte del estudio fue de 15 (1 a 23) meses.
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Supervivencia libre de progresión de 2 años [Fase II]
Periodo de tiempo: Se evaluó la enfermedad de los pacientes cada ciclo durante el tratamiento (168 días) y cada tres meses durante la terapia de mantenimiento. En el seguimiento a largo plazo, la enfermedad se controló cada 3 meses. La mediana (rango) de seguimiento de la cohorte del estudio fue de 15 (1 a 23) meses.
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La supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés) a los 2 años es la probabilidad de que los participantes estén vivos y sin progresión a los 2 años desde el ingreso al estudio, estimada mediante los métodos de Kaplan-Meier.
La SLP se define como el tiempo desde la inscripción hasta la enfermedad progresiva (EP) o la muerte.
La EP se define como un aumento de ≥25 % en el nivel de IgM sérica desde el nadir más bajo y/o la progresión de las características clínicas atribuibles a la enfermedad.
Los pacientes vivos sin EP y que no informan el uso de una terapia fuera del protocolo antes de la EP se censuran en la fecha de la última evaluación objetiva de la enfermedad sin progresión.
Los pacientes que informan el uso de una terapia sin protocolo antes de la DP se censuran en la fecha de la última evaluación objetiva de la enfermedad sin progresión antes de la interrupción de la terapia.
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Se evaluó la enfermedad de los pacientes cada ciclo durante el tratamiento (168 días) y cada tres meses durante la terapia de mantenimiento. En el seguimiento a largo plazo, la enfermedad se controló cada 3 meses. La mediana (rango) de seguimiento de la cohorte del estudio fue de 15 (1 a 23) meses.
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Fase II Duración de la respuesta (DoR)
Periodo de tiempo: Se evaluó la enfermedad de los pacientes cada ciclo durante el tratamiento (168 días) y cada tres meses durante la terapia de mantenimiento. En el seguimiento a largo plazo, la enfermedad se controló cada 3 meses. La mediana (rango) de seguimiento de la cohorte del estudio fue de 15 (1 a 23) meses.
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El DoR se define como el tiempo transcurrido desde la fecha en que se cumplieron por primera vez los criterios de medición para una respuesta completa o parcial (cualquier estado que se registre primero) hasta la fecha de la primera observación de la progresión objetiva de la enfermedad. El análisis de DoR será el siguiente:
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Se evaluó la enfermedad de los pacientes cada ciclo durante el tratamiento (168 días) y cada tres meses durante la terapia de mantenimiento. En el seguimiento a largo plazo, la enfermedad se controló cada 3 meses. La mediana (rango) de seguimiento de la cohorte del estudio fue de 15 (1 a 23) meses.
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Tasa de mutación de PTEN [Fase II]
Periodo de tiempo: Las muestras se recolectaron antes de la terapia antes del inicio de la terapia (línea de base) y después de la terapia después de terminar el ciclo de tratamiento 6 (168 días).
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La tasa de mutación de PTEN es el porcentaje de pacientes con mutación de PTEN identificados en muestras de médula ósea antes y después de la terapia según los métodos establecidos.
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Las muestras se recolectaron antes de la terapia antes del inicio de la terapia (línea de base) y después de la terapia después de terminar el ciclo de tratamiento 6 (168 días).
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: Irene Ghobrial, MD, Dana-Farber Cancer Institute
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
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- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Rituximab
- Bortezomib
- Everolimus
Otros números de identificación del estudio
- 09-280
- R01FD003743; X05310 (Otro número de subvención/financiamiento: FDAOOPD; Millennium)
- R01FD003743 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
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