Эверолимус, бортезомиб и/или ритуксимаб у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной макроглобулинемией Вальденстрема
Исследование фазы I/II комбинации эверолимуса (RAD001) и ритуксимаба (ритуксан), или эверолимуса, бортезомиба (велкейд, PS-341) и ритуксимаба у пациентов с рецидивирующей и/или рецидивирующей/рефрактерной макроглобулинемией Вальденстрема
Целью данного исследования является проверка безопасности комбинации эверолимуса, ритуксимаба и бортезомиба. Эверолимус — это препарат, который предотвращает рост и деление клеток в организме. Информация фундаментальных и других клинических исследований свидетельствует о том, что эверолимус может также ингибировать рост опухоли у людей с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой. FDA одобрило эверолимус для лечения множественной миеломы, рака, тесно связанного с макроглобулинемией Вальденстрема. Ритуксимаб одобрен FDA для лечения неходжкинской лимфомы, включая макроглобулинемию Вальденстрема.
Источник финансирования - FDA OOPD
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Дизайн исследования
Это исследование фазы I/II. В первой фазе исследования будет определена максимально переносимая доза комбинации эверолимуса, ритуксимаба и бортезомиба, а во второй фазе будет оценена глубина ответа на комбинацию эверолимуса, ритуксимаба и бортезомиба. Если пациенты показывают ответ, они будут продолжать терапию в общей сложности в течение 6 циклов, а затем перейдут на поддерживающую терапию только эверолимусом до прогрессирования. Пациенты на поддерживающей терапии будут контролироваться каждые 3 месяца для ответа. Из-за возможности обострения IgM после ритуксимаба пациенты, у которых наблюдается повышение IgM после ритуксимаба в первые 3 месяца, не будут считаться имеющими прогрессирующее заболевание, если у них не будет признаков клинического прогрессирования, а не только повышения уровня IgM. Если биохимическое прогрессирование подтверждается m-спайком, но участник получает клиническую пользу от терапии, участник может продолжить лечение для нескольких дополнительных точек оценки и повторно обсудить пользу терапии. Кроме того, если участник прогрессировал из-за того, что лечение было проведено, участник может остаться в исследовании по усмотрению главного исследователя в целом. Рецидив CR определяется повторным появлением моноклонального белка IgM и/или рецидивом поражения костного мозга, лимфаденопатии/спленомегалии или симптомами, связанными с активным заболеванием (Owen et al., 2012). Прогрессирование от PR определяется увеличением уровня IgM на ≥ 25% от самого низкого зарегистрированного значения и подтверждается повторной оценкой. Развитие новых признаков и симптомов заболевания, включая синдром Бинга-Нила и гистологическую трансформацию, также рассматривается как свидетельство прогрессирования заболевания. Абсолютное увеличение не менее чем на 5 г/л требуется для определения прогрессирования, когда уровень IgM является единственным применимым критерием (Owen et al., 2012).
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02115
- Dana-Farber Cancer Institute
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- 18 лет и старше
- Пациенты должны были пройти предшествующую терапию по поводу менструального синдрома и иметь рецидивирующий или рефрактерный менструальный синдром, требующий лечения. Допустимо любое количество предшествующих терапий. Пациенты не должны быть резистентными к ритуксимабу. Последний прием ритуксимаба должен быть не менее чем за 3 мес до начала лечения. Допускается предварительное лечение бортезомибом и/или эверолимусом.
- Измеряемый моноклональный белок IgM в сыворотке ИЛИ измеримый количественный иммуноглобулин М (сывороточный IgM).
- Лимфоплазмоцитарные клетки в костном мозге во время любой предыдущей биопсии костного мозга.
- CD20-положительное заболевание, основанное на любом предыдущем иммуногистохимическом анализе костного мозга или проточном цитометрическом анализе, выполненном до регистрации.
- Состояние производительности ECOG 0, 1 или 2
- Лабораторные значения, как указано в протоколе
- Способен проглатывать неповрежденные таблетки исследуемого препарата
- Ожидаемая продолжительность жизни 12 недель или больше
Критерий исключения:
- Неконтролируемая инфекция
- Другие активные злокачественные новообразования
- Цитотоксическая химиотерапия 3 недели или меньше, или биологическая или таргетная новая терапия 2 недели или меньше, или кортикостероиды 2 недели или меньше, или лучевая терапия 2 недели или меньше, или любое вспомогательное лечение, рассматриваемое как исследование, за 2 недели или меньше до регистрации. Пациенты могут постоянно получать кортикостероиды, если их назначают по поводу других заболеваний, кроме WM.
- Беременные женщины, кормящие женщины, мужчины или женщины детородного возраста, которые не желают использовать адекватную контрацепцию на протяжении всего исследования и в течение 8 недель после приема последней дозы исследуемого препарата.
- Известно, что он ВИЧ-положительный или гепатит В. Если статус ВИЧ неизвестен и пациенты не входят в группу риска, то пациенты не будут проходить специальное тестирование на ВИЧ. Пациенты будут проверены на гепатит B во время скрининга. Если пациенты не относятся к группе высокого риска и были привиты ранее, результаты теста при регистрации не требуются. Для пациентов с высоким риском результаты должны быть получены до регистрации.
- У пациента развилась периферическая невропатия 2 степени или выше в течение 14 дней после включения в исследование.
- Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 3 лет после включения, за исключением полной резекции базально-клеточного рака или плоскоклеточного рака кожи, злокачественного новообразования in situ или рака предстательной железы низкого риска после лечебной терапии.
- Тяжелые нарушения функции легких
- Неконтролируемый диабет
- Заболевания печени, такие как цирроз, хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит
- Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечное заболевание
- Больные с активным геморрагическим диатезом
- Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование или сердечная недостаточность класса III или IV по NYHA, неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы.
- Повышенная чувствительность к эверолимусу или другим рапамицинам или их вспомогательным веществам.
- Пациенты, которые могут нуждаться или получают живые вакцины для иммунизации
- Серьезное медицинское или психическое заболевание, которое может помешать участию в этом клиническом исследовании.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Этап I Этап А Уровень 1
Комбинация эверолимуса и ритуксимаба на 6 циклов: Эверолимус 5 мг: принимать внутрь ежедневно x 28 дней. Ритуксимаб 375 мг/кг: вводится внутривенно только в дни 1, 8, 15 и 22 цикла 1 и цикла 4. (1 цикл = 28 дней) Обслуживание: Эверолимус 10 мг: принимать внутрь ежедневно x 28 дней. (1 цикл = 28 дней) Участники получают поддерживающую терапию эверолимусом до прогрессирования, неприемлемой токсичности или отмены по другим причинам. |
Другие имена:
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Этап I Этап А Уровень 2
Комбинация эверолимуса и ритуксимаба на 6 циклов: Эверолимус 10 мг: принимать внутрь ежедневно x 28 дней. Ритуксимаб 375 мг/кг: вводится внутривенно только в дни 1, 8, 15 и 22 цикла 1 и цикла 4. (1 цикл = 28 дней) Обслуживание: Эверолимус 10 мг: принимать внутрь ежедневно x 28 дней. (1 цикл = 28 дней) Участники получают поддерживающую терапию эверолимусом до прогрессирования, неприемлемой токсичности или отмены по другим причинам. |
Другие имена:
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Этап I Этап B Уровень 1
Комбинация эверолимуса и ритуксимаба с бортезомибом на 6 циклов: Эверолимус 5 мг: принимать внутрь ежедневно x 28 дней. Ритуксимаб 375 мг/кг: вводится внутривенно только в дни 1, 8, 15 и 22 цикла 1 и цикла 4. Бортезомиб 1,6 мг/м^2: внутривенно в 1, 8 и 15 дни каждого цикла (1 цикл = 28 дней) Обслуживание: Эверолимус 10 мг: принимать внутрь ежедневно x 28 дней. (1 цикл = 28 дней) Участники получают поддерживающую терапию эверолимусом до прогрессирования, неприемлемой токсичности или отмены по другим причинам. |
Другие имена:
Другие имена:
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Этап I Этап B Уровень 2
Комбинация эверолимуса и ритуксимаба с бортезомибом на 6 циклов: Эверолимус 10 мг: принимать внутрь ежедневно x 28 дней. Ритуксимаб 375 мг/кг: вводится внутривенно только в дни 1, 8, 15 и 22 цикла 1 и цикла 4. Бортезомиб 1,6 мг/м^2: внутривенно в 1, 8 и 15 дни каждого цикла (1 цикл = 28 дней) Обслуживание: Эверолимус 10 мг: принимать внутрь ежедневно x 28 дней. (1 цикл = 28 дней) Участники получают поддерживающую терапию эверолимусом до прогрессирования, неприемлемой токсичности или отмены по другим причинам. |
Другие имена:
Другие имена:
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Фаза I Увеличение дозы
Комбинация эверолимуса и ритуксимаба с бортезомибом на 6 циклов: Эверолимус 10 мг: принимать внутрь ежедневно x 28 дней. Ритуксимаб 375 мг/кг: вводится внутривенно только в дни 1, 8, 15 и 22 цикла 1 и цикла 4. Бортезомиб 1,6 мг/м^2: внутривенно в 1, 8 и 15 дни каждого цикла (1 цикл = 28 дней) Обслуживание: Эверолимус 10 мг: принимать внутрь ежедневно x 28 дней. (1 цикл = 28 дней) Участники получают поддерживающую терапию эверолимусом до прогрессирования, неприемлемой токсичности или отмены по другим причинам. |
Другие имена:
Другие имена:
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Фаза II
Комбинация эверолимуса и ритуксимаба с бортезомибом на 6 циклов: Эверолимус 10 мг: принимать внутрь ежедневно x 28 дней. Ритуксимаб 375 мг/кг: вводится внутривенно только в дни 1, 8, 15 и 22 цикла 1 и цикла 4. Бортезомиб 1,6 мг/м^2: внутривенно в 1, 8 и 15 дни каждого цикла Обслуживание: Эверолимус 10 мг: принимать внутрь ежедневно x 28 дней. (1 цикл = 28 дней) Участники получают поддерживающую терапию эверолимусом до прогрессирования, неприемлемой токсичности или отмены по другим причинам. |
Другие имена:
Другие имена:
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Максимально переносимая доза эверолимуса (MTD), стадия A [фаза I]
Временное ограничение: Оценивали в течение первого цикла (28 дней) исследования.
|
MTD комбинации эверолимус/ритуксимаб определяется числом пациентов, у которых наблюдается дозолимитирующая токсичность (DLT).
См. определение первичного результата DLT.
MTD определяется как самая высокая доза, при которой менее 1/3 участников испытывают DLT.
Если на уровне 1 не наблюдается DLT, 3 субъекта будут зачислены на уровень 2. Если >1/3 субъектов в когорте имеют DLT, эта доза не будет считаться безопасной без эскалации (превышение MTD).
Если у 1/3 субъектов наблюдается DLT, когорта будет расширена до 6 субъектов.
Если <2 субъекта с DLT среди расширенной когорты из 6 поддающихся оценке субъектов, когорта из 3 субъектов будет включена в следующий более высокий уровень дозы.
Если 2 или более субъектов с DLT среди расширенной когорты из 6 субъектов, этот уровень дозы не будет считаться безопасным, без эскалации (MTD превышен).
Если DLT не наблюдается, то MTD не достигается.
MTD не был достигнут у 0/3 участников, испытавших DLT при самом высоком уровне дозы.
Более высокие дозы не планировались/испытывались.
|
Оценивали в течение первого цикла (28 дней) исследования.
|
|
Максимально переносимая доза эверолимуса (МПД), стадия B [фаза I]
Временное ограничение: Оценивали в течение первого цикла (28 дней) исследования.
|
MTD комбинации эверолимус/бортезомиб/ритуксимаб определяется числом пациентов, у которых наблюдается дозолимитирующая токсичность (DLT).
См. определение первичного результата DLT.
MTD определяется как самая высокая доза, при которой менее 1/3 участников испытывают DLT.
Если на уровне 1 не наблюдается DLT, 3 субъекта будут зачислены на уровень 2. Если >1/3 субъектов в когорте имеют DLT, эта доза не будет считаться безопасной без эскалации (превышение MTD).
Если у 1/3 субъектов наблюдается DLT, когорта будет расширена до 6 субъектов.
Если <2 субъекта с DLT среди расширенной когорты из 6 поддающихся оценке субъектов, когорта из 3 субъектов будет включена в следующий более высокий уровень дозы.
Если 2 или более субъектов с DLT среди расширенной когорты из 6 субъектов, этот уровень дозы не будет считаться безопасным, без эскалации (MTD превышен). Если DLT не наблюдается, то MTD не достигнута.
MTD не был достигнут: 0/3 участников испытали DLT на самом высоком уровне.
Более высокие дозы не планировались/испытывались.
|
Оценивали в течение первого цикла (28 дней) исследования.
|
|
Токсичность, ограничивающая дозу эверолимуса (DLT) [Фаза I]
Временное ограничение: Оценивали в течение первого цикла (28 дней) исследования.
|
Следующее квалифицируется как токсичность, ограничивающая дозу:
|
Оценивали в течение первого цикла (28 дней) исследования.
|
|
Оценка «очень хороший частичный ответ или лучше» [Фаза II]
Временное ограничение: До 6 циклов (День 168)
|
Показатель «очень хороший частичный ответ или лучше» — это процент участников с полным ответом (ПО) или очень хорошим частичным ответом (ООП) на комбинацию эверолимус/бортезомиб/ритуксимаб. Комбинированный режим применялся до 6 циклов. CR:
ВГПР:
|
До 6 циклов (День 168)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота развития сенсорной нейропатии после лечения [Фаза I]
Временное ограничение: Нежелательные явления оценивались каждый цикл (каждые 28 дней) в течение 6 циклов, затем каждые 3 месяца в рамках поддерживающей терапии. Продолжительность терапии для исследования фазы I до 41 месяца.
|
Процент участников, у которых развилась периферическая (сенсорная) нейропатия степени 1–3, возникшая на фоне лечения, на основе CTCAEv3, как указано в формах истории болезни для участников фазы I.
|
Нежелательные явления оценивались каждый цикл (каждые 28 дней) в течение 6 циклов, затем каждые 3 месяца в рамках поддерживающей терапии. Продолжительность терапии для исследования фазы I до 41 месяца.
|
|
Общая частота ответов фазы II
Временное ограничение: До 6 циклов (День 168)
|
Общий показатель ответа представляет собой процент участников с полным (ПО), очень хорошим частичным (VGPR), частичным (ЧО) или минимальным ответом (МР) в качестве наилучшего ответа во время лечения. CR:
ВГПР:
PR:
МИСТЕР:
|
До 6 циклов (День 168)
|
|
2-летняя вероятность прогрессирования (TTP) [Фаза II]
Временное ограничение: Пациенты оценивались на предмет заболевания каждый цикл во время лечения (168 дней) и каждые три месяца во время поддерживающей терапии. В отдаленном периоде заболевание контролировали каждые 3 мес. Медиана (диапазон) наблюдения в когорте исследования составила 15 (1–23) месяцев.
|
Двухлетняя вероятность TTP основана на методах Каплана-Мейера.
TTP определяется как время от регистрации до даты прогрессирования заболевания (PD).
БП определяется как повышение уровня сывороточного IgM на ≥25% от самого низкого уровня и/или прогрессирование клинических признаков, связанных с заболеванием.
Пациенты без ПД и не сообщающие об использовании непротокольной терапии до ПД цензурируются на дату последней объективной оценки заболевания без прогрессирования.
Пациенты, сообщающие об использовании непротокольной терапии до ПД, цензурируются на дату последней объективной оценки заболевания без прогрессирования до начала терапии после прекращения лечения.
|
Пациенты оценивались на предмет заболевания каждый цикл во время лечения (168 дней) и каждые три месяца во время поддерживающей терапии. В отдаленном периоде заболевание контролировали каждые 3 мес. Медиана (диапазон) наблюдения в когорте исследования составила 15 (1–23) месяцев.
|
|
2 года выживания без прогресса [Фаза II]
Временное ограничение: Пациенты оценивались на предмет заболевания каждый цикл во время лечения (168 дней) и каждые три месяца во время поддерживающей терапии. В отдаленном периоде заболевание контролировали каждые 3 мес. Медиана (диапазон) наблюдения в когорте исследования составила 15 (1–23) месяцев.
|
2-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) — это вероятность того, что участники выживут и не будут прогрессировать через 2 года после включения в исследование, оцениваемая с использованием методов Каплана-Мейера.
PFS определяется как время от регистрации до прогрессирования заболевания (PD) или смерти.
БП определяется как повышение уровня сывороточного IgM на ≥25% от самого низкого уровня и/или прогрессирование клинических признаков, связанных с заболеванием.
Пациенты, живущие без ПД и не сообщившие об использовании непротокольной терапии до ПД, цензурируются на дату последней объективной оценки заболевания без прогрессирования.
Пациенты, сообщающие об использовании непротокольной терапии до ПД, цензурируются на дату последней объективной оценки заболевания без прогрессирования до начала терапии после прекращения лечения.
|
Пациенты оценивались на предмет заболевания каждый цикл во время лечения (168 дней) и каждые три месяца во время поддерживающей терапии. В отдаленном периоде заболевание контролировали каждые 3 мес. Медиана (диапазон) наблюдения в когорте исследования составила 15 (1–23) месяцев.
|
|
Фаза II Продолжительность ответа (DoR)
Временное ограничение: Пациенты оценивались на предмет заболевания каждый цикл во время лечения (168 дней) и каждые три месяца во время поддерживающей терапии. В отдаленном периоде заболевание контролировали каждые 3 мес. Медиана (диапазон) наблюдения в когорте исследования составила 15 (1–23) месяцев.
|
DoR определяется как время, прошедшее с даты, когда впервые были выполнены критерии измерения для полного или частичного ответа (в зависимости от того, какое состояние регистрируется первым) до даты первого наблюдения объективного прогрессирования заболевания. Анализ DoR будет следующим:
|
Пациенты оценивались на предмет заболевания каждый цикл во время лечения (168 дней) и каждые три месяца во время поддерживающей терапии. В отдаленном периоде заболевание контролировали каждые 3 мес. Медиана (диапазон) наблюдения в когорте исследования составила 15 (1–23) месяцев.
|
|
Скорость мутации PTEN [Фаза II]
Временное ограничение: Образцы собирали перед терапией перед началом терапии (базовый уровень) и после терапии после завершения 6-го цикла лечения (168 дней).
|
Частота мутаций PTEN представляет собой процент пациентов с мутацией PTEN, выявленной в образцах костного мозга до и после терапии в соответствии с установленными методами.
|
Образцы собирали перед терапией перед началом терапии (базовый уровень) и после терапии после завершения 6-го цикла лечения (168 дней).
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Irene Ghobrial, MD, Dana-Farber Cancer Institute
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Сердечно-сосудистые заболевания
- Сосудистые заболевания
- Заболевания иммунной системы
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования
- Лимфопролиферативные заболевания
- Лимфатические заболевания
- Иммунопролиферативные заболевания
- Гематологические заболевания
- Геморрагические расстройства
- Нарушения гемостаза
- Парапротеинемии
- Нарушения белков крови
- Новообразования, Плазматические клетки
- Макроглобулинемия Вальденстрема
- Физиологические эффекты лекарств
- Противоревматические агенты
- Противоопухолевые агенты
- Иммунодепрессанты
- Иммунологические факторы
- Противоопухолевые агенты, иммунологические
- Ритуксимаб
- Бортезомиб
- Эверолимус
Другие идентификационные номера исследования
- 09-280
- R01FD003743; X05310 (Другой номер гранта/финансирования: FDAOOPD; Millennium)
- R01FD003743 (Грант/контракт NIH США)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .