Everolimus, Bortezomib och/eller Rituximab hos patienter med återfall/refraktär Waldenströms makroglobulinemi
Fas I/II-studie av kombination Everolimus (RAD001) och Rituximab (Rituxan), ELLER Everolimus, Bortezomib (Velcade, PS-341) och Rituximab hos patienter med återfall och/eller återfall/refraktär Waldenströms makroglobulinemi
Syftet med denna forskningsstudie är att testa säkerheten för kombinationen av everolimus, rituximab och bortezomib. Everolimus är ett läkemedel som verkar genom att förhindra att celler i din kropp växer och delar sig. Information från grundläggande och annan klinisk forskning tyder på att everolimus också kan hämma tumörtillväxt hos personer med återfall eller refraktärt lymfom. FDA har godkänt everolimus för behandling av multipelt myelom, en cancer som är nära besläktad med Waldenströms makroglobulinemi. Rituximab är godkänt av FDA för behandling av non-Hodgkins lymfom, vilket inkluderade Waldenstroms makroglobulinemi.
Finansieringskälla - FDA OOPD
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Studera design
Detta är en fas I/II-studie. Fas I-delen av studien kommer att bestämma den maximala tolererade dosen av everolimus, rituximab och bortezomib-kombinationer, medan fas II-delen kommer att utvärdera djupet av svar på kombinationen everolimus, rituximab och bortezomib. Om patienterna visar svar kommer de att fortsätta med behandlingen i totalt 6 cykler och sedan fortsätta med underhållsbehandling med enbart everolimus tills progression. Patienter på underhåll kommer att övervakas var tredje månad för svar. På grund av potentialen för en IgM-flare efter rituximab, kommer patienter som visar en ökning av IgM efter rituximab under de första 3 månaderna inte att anses ha progressiv sjukdom om de inte visar tecken på klinisk progression och inte bara en ökning av IgM-nivåerna. Om biokemisk progression bekräftas av m-spike, men deltagaren har kliniskt nytta av terapin, kan deltagaren fortsätta behandlingen för några ytterligare bedömningspunkter och diskutera nyttan av behandlingen. Dessutom, om deltagaren gick vidare på grund av att behandlingen hölls, kan deltagaren stanna kvar i studien efter den övergripande huvudutredarens gottfinnande. Återfall från CR definieras av återuppträdandet av monoklonalt IgM-protein och/eller återfall av benmärgspåverkan, lymfadenopati/splenomegali eller symtom som kan hänföras till aktiv sjukdom (Owen et al., 2012). Progression från PR definieras av ≥ 25 % ökning av IgM-nivån från lägsta registrerade värde och bekräftas av en upprepad bedömning. Utvecklingen av nya tecken och symtom på sjukdom, inklusive Bing Neels syndrom och histologisk transformation, anses också vara bevis på sjukdomsprogression. En absolut ökning på minst 5 g/l krävs för att definiera progression när IgM-nivån är det enda tillämpliga kriteriet (Owen et al., 2012).
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02115
- Dana-Farber Cancer Institute
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- 18 år eller äldre
- Patienter måste ha fått tidigare behandlingar för sin WM och ha återfall eller refraktär WM som kräver terapi. Vilket antal tidigare terapier som helst är acceptabelt. Patienterna får inte ha varit refraktära mot rituximab. Den sista rituximab måste vara minst 3 månader innan behandlingen påbörjas. Tidigare behandling med bortezomib och/eller everolimus är tillåten.
- Mätbart monoklonalt IgM-protein i serumet ELLER mätbart kvantitativt immunglobulin M (serum IgM).
- Lymfoplasmacytiska celler i benmärgen under någon tidigare benmärgsbiopsi.
- CD20-positiv sjukdom baserad på någon tidigare benmärgsimmunhistokemi eller flödescytometrisk analys utförd före inskrivningen.
- ECOG Performance Status 0, 1 eller 2
- Laboratorievärden som beskrivs i protokollet
- Kan svälja intakta studiemedicinstabletter
- Förväntad livslängd på 12 veckor eller mer
Exklusions kriterier:
- Okontrollerad infektion
- Andra aktiva maligniteter
- Cytotoxisk kemoterapi 3 veckor eller mindre, eller biologisk eller riktad ny terapi 2 veckor eller mindre, eller kortikosteroider 2 veckor eller mindre, eller strålbehandling 2 veckor eller mindre, eller någon kompletterande behandling som anses vara undersökning 2 veckor eller mindre, före registrering. Patienter kan få kroniska kortikosteroider om de ges för andra sjukdomar än WM.
- Gravida kvinnor, ammande kvinnor, män eller kvinnor i fertil ålder som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel under hela prövningen och i 8 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen.
- Känd för att vara HIV-positiv eller Hepatit B-positiv. Om statusen för HIV inte är känd och patienterna inte är i riskzonen, kommer patienter inte att specifikt testas för HIV. Patienterna kommer att testas för hepatit B vid tidpunkten för screening. Om patienter inte anses vara högrisk och har vaccinerats vid ett tidigare datum krävs inte resultat av testet vid registreringstillfället. För patienter med hög risk måste resultat erhållas före registrering.
- Patienten har grad 2 eller högre perifer neuropati inom 14 dagar efter inskrivningen
- Diagnostiserats eller behandlats för annan malignitet inom 3 år efter inskrivningen, med undantag för fullständig resektion av basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden, en in situ malignitet eller lågriskprostatacancer efter kurativ behandling.
- Allvarligt nedsatt lungfunktion
- Okontrollerad diabetes
- Leversjukdom som cirros, kronisk aktiv hepatit eller kronisk ihållande hepatit
- Nedsatt mag-tarmfunktion eller mag-tarmsjukdom
- Patienter med aktiv, blödande diates
- Hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivningen eller hade NYHA klass III eller IV hjärtsvikt, okontrollerad angina, allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller avvikelser i aktivt ledningssystem.
- Överkänslighet mot everolimus eller andra rapamyciner eller mot hjälpämnen
- Patienter som kan behöva eller får levande vacciner för immunisering
- Allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom kommer sannolikt att störa deltagandet i denna kliniska studie
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Fas I Steg A Nivå 1
Kombination av everolimus och rituximab i 6 cykler: Everolimus 5 mg: Tas oralt dagligen x 28 dagar Rituximab 375 mg/kg: ges intravenöst endast dag 1, 8, 15 och 22 av cykel 1 och cykel 4 (1 cykel = 28 dagar) Underhåll: Everolimus 10 mg: Tas oralt dagligen x 28 dagar (1 cykel = 28 dagar) Deltagarna behandlas med everolimus-underhåll tills progression, oacceptabel toxicitet eller abstinens av andra skäl. |
Andra namn:
Andra namn:
|
|
Experimentell: Fas I Steg A Nivå 2
Kombination av everolimus och rituximab i 6 cykler: Everolimus 10 mg: Tas oralt dagligen x 28 dagar Rituximab 375 mg/kg: ges intravenöst endast dag 1, 8, 15 och 22 av cykel 1 och cykel 4 (1 cykel = 28 dagar) Underhåll: Everolimus 10 mg: Tas oralt dagligen x 28 dagar (1 cykel = 28 dagar) Deltagarna behandlas med everolimus-underhåll tills progression, oacceptabel toxicitet eller abstinens av andra skäl. |
Andra namn:
Andra namn:
|
|
Experimentell: Fas I Steg B Nivå 1
Kombination av everolimus & rituximab med bortezomib i 6 cykler: Everolimus 5 mg: Tas oralt dagligen x 28 dagar Rituximab 375 mg/kg: ges intravenöst endast dag 1, 8, 15 och 22 av cykel 1 och cykel 4 Bortezomib 1,6 mg/m^2: ges intravenöst dag 1, 8 och 15 i varje cykel (1 cykel = 28 dagar) Underhåll: Everolimus 10 mg: Tas oralt dagligen x 28 dagar (1 cykel = 28 dagar) Deltagarna behandlas med everolimus-underhåll tills progression, oacceptabel toxicitet eller abstinens av andra skäl. |
Andra namn:
Andra namn:
Andra namn:
|
|
Experimentell: Fas I Steg B Nivå 2
Kombination av everolimus & rituximab med bortezomib i 6 cykler: Everolimus 10 mg: Tas oralt dagligen x 28 dagar Rituximab 375 mg/kg: ges intravenöst endast dag 1, 8, 15 och 22 av cykel 1 och cykel 4 Bortezomib 1,6 mg/m^2: ges intravenöst dag 1, 8 och 15 i varje cykel (1 cykel = 28 dagar) Underhåll: Everolimus 10 mg: Tas oralt dagligen x 28 dagar (1 cykel = 28 dagar) Deltagarna behandlas med everolimus-underhåll tills progression, oacceptabel toxicitet eller abstinens av andra skäl. |
Andra namn:
Andra namn:
Andra namn:
|
|
Experimentell: Fas I Dosexpansion
Kombination av everolimus & rituximab med bortezomib i 6 cykler: Everolimus 10 mg: Tas oralt dagligen x 28 dagar Rituximab 375 mg/kg: ges intravenöst endast dag 1, 8, 15 och 22 av cykel 1 och cykel 4 Bortezomib 1,6 mg/m^2: ges intravenöst dag 1, 8 och 15 i varje cykel (1 cykel = 28 dagar) Underhåll: Everolimus 10 mg: Tas oralt dagligen x 28 dagar (1 cykel = 28 dagar) Deltagarna behandlas med everolimus-underhåll tills progression, oacceptabel toxicitet eller abstinens av andra skäl. |
Andra namn:
Andra namn:
Andra namn:
|
|
Experimentell: Fas II
Kombination av everolimus & rituximab med bortezomib i 6 cykler: Everolimus 10 mg: Tas oralt dagligen x 28 dagar Rituximab 375 mg/kg: ges intravenöst endast dag 1, 8, 15 och 22 av cykel 1 och cykel 4 Bortezomib 1,6 mg/m^2: ges intravenöst dag 1, 8 och 15 i varje cykel Underhåll: Everolimus 10 mg: Tas oralt dagligen x 28 dagar (1 cykel = 28 dagar) Deltagarna behandlas med everolimus-underhåll tills progression, oacceptabel toxicitet eller abstinens av andra skäl. |
Andra namn:
Andra namn:
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Everolimus maximal tolererad dos (MTD) Steg A [Fas I]
Tidsram: Bedöms inom den första cykeln (28 dagar) av studien.
|
MTD för kombinationen Everolimus/Rituximab bestäms av antalet patienter som har dosbegränsande toxicitet (DLT).
Se DLT primära utfallsmått för definition.
MTD definieras som den högsta dosen där <1/3 deltagare upplever en DLT.
Om inga DLT observeras på nivå 1, kommer 3 försökspersoner att registreras i nivå 2. Om >1/3 försökspersoner i en kohort har DLT kommer den dosen inte att anses vara säker, utan eskalering (MTD överskrids).
Om 1/3 ämnen upplever DLT kommer kohorten att utökas till 6 ämnen.
Om <2 försökspersoner med en DLT bland den utökade kohorten med 6 evaluerbara försökspersoner kommer en kohort på 3 försökspersoner att registreras i nästa högre dosnivå.
Om 2 eller fler försökspersoner med en DLT bland den utökade kohorten av 6 försökspersoner, kommer den dosnivån inte att anses vara säker, ingen eskalering (MTD överskrids).
Om inga DLT:er observeras, uppnås inte MTD.
MTD nåddes inte med 0/3 deltagare som upplevde en DLT i den högsta dosnivån.
Högre doser var inte planerade/testade.
|
Bedöms inom den första cykeln (28 dagar) av studien.
|
|
Everolimus maximal tolererad dos (MTD) Steg B [Fas I]
Tidsram: Bedöms inom den första cykeln (28 dagar) av studien.
|
MTD för kombinationen Everolimus/Bortezomib/Rituximab bestäms av antalet patienter som har dosbegränsande toxicitet (DLT).
Se DLT primära utfallsmått för definition.
MTD definieras som den högsta dosen där <1/3 deltagare upplever en DLT.
Om inga DLT observeras på nivå 1, kommer 3 försökspersoner att registreras i nivå 2. Om >1/3 försökspersoner i en kohort har DLT kommer den dosen inte att anses vara säker, utan eskalering (MTD överskrids).
Om 1/3 ämnen upplever DLT kommer kohorten att utökas till 6 ämnen.
Om <2 försökspersoner med en DLT bland den utökade kohorten med 6 evaluerbara försökspersoner kommer en kohort på 3 försökspersoner att registreras i nästa högre dosnivå.
Om 2 eller fler försökspersoner med en DLT bland den utökade kohorten av 6 försökspersoner, kommer den dosnivån inte att anses vara säker, ingen eskalering (MTD överskriden). Om inga DLT observeras, uppnås inte MTD.
MTD nåddes inte med 0/3 deltagare som upplevde en DLT på högsta nivå.
Högre doser var inte planerade/testade.
|
Bedöms inom den första cykeln (28 dagar) av studien.
|
|
Everolimus Dosbegränsande Toxicitet (DLT) [Fas I]
Tidsram: Bedöms inom den första cykeln (28 dagar) av studien.
|
Följande kvalificerar sig som dosbegränsande toxicitet:
|
Bedöms inom den första cykeln (28 dagar) av studien.
|
|
Mycket-bra-delsvar-eller-bättre frekvens [Fas II]
Tidsram: Upp till 6 cykler (dag 168)
|
Mycket-bra-partiellt-svar-eller-bättre-frekvensen är andelen deltagare med fullständigt svar (CR) eller mycket bra partiellt svar (VGPR) på kombinationen av everolimus/bortezomib/rituximab. Kombinationsregimen erhölls i upp till 6 cykler. CR:
VGPR:
|
Upp till 6 cykler (dag 168)
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Frekvens för behandlingsuppkommande sensorisk neuropati [Fas I]
Tidsram: Biverkningar utvärderades varje cykel (alltid 28 dagar) under 6 cykler och sedan var tredje månad vid underhåll. Behandlingslängd för Fas I-studien upp till 41 månader.
|
Andel av deltagarna som upplever behandlingsuppkomna händelser av perifer (sensorisk) neuropati av grad 1 – grad 3 baserat på CTCAEv3 som rapporterats på fallrapportformulär för fas I-deltagare.
|
Biverkningar utvärderades varje cykel (alltid 28 dagar) under 6 cykler och sedan var tredje månad vid underhåll. Behandlingslängd för Fas I-studien upp till 41 månader.
|
|
Fas II övergripande svarsfrekvens
Tidsram: Upp till 6 cykler (dag 168)
|
Den totala svarsfrekvensen är procentandelen av deltagarna med fullständigt (CR), mycket bra partiellt (VGPR), partiellt (PR) eller minimalt svar (MR) som bästa svar under behandlingen. CR:
VGPR:
PR:
HERR:
|
Upp till 6 cykler (dag 168)
|
|
2-års tid-till-progression sannolikhet (TTP) [Fas II]
Tidsram: Patienterna bedömdes för sjukdom varje cykel under behandling (168 dagar) och var tredje månad under underhållsbehandling. Vid långtidsuppföljning övervakades sjukdomen var tredje månad. Uppföljning av median (intervall) för studiekohorten var 15 (1 - 23) månader.
|
2-års TTP-sannolikhet baseras på Kaplan-Meier-metoder.
TTP definieras som tiden från inskrivning till datumet för progressiv sjukdom (PD).
PD definieras som ≥25 % ökning av serum-IgM-nivån från lägsta nadir och/eller progression av kliniska egenskaper som kan tillskrivas sjukdomen.
Patienter utan PD och som inte rapporterar användning av icke-protokollbehandling före PD censureras vid datumet för den senaste objektiva progressionsfria sjukdomsbedömningen.
Patienter som rapporterar användning av icke-protokollbehandling före PD censureras vid datumet för sista objektiva progressionsfria sjukdomsbedömningsdatumet före behandlingen efter avslutad behandling.
|
Patienterna bedömdes för sjukdom varje cykel under behandling (168 dagar) och var tredje månad under underhållsbehandling. Vid långtidsuppföljning övervakades sjukdomen var tredje månad. Uppföljning av median (intervall) för studiekohorten var 15 (1 - 23) månader.
|
|
2 års progressionsfri överlevnad [Fas II]
Tidsram: Patienterna bedömdes för sjukdom varje cykel under behandling (168 dagar) och var tredje månad under underhållsbehandling. Vid långtidsuppföljning övervakades sjukdomen var tredje månad. Uppföljning av median (intervall) för studiekohorten var 15 (1 - 23) månader.
|
2-års progressionsfri överlevnad (PFS) är sannolikheten för att deltagarna lever och progressionsfria 2 år från studiestart uppskattad med Kaplan-Meier-metoder.
PFS definieras som tiden från inskrivning till progressiv sjukdom (PD) eller död.
PD definieras som ≥25 % ökning av serum-IgM-nivån från lägsta nadir och/eller progression av kliniska egenskaper som kan tillskrivas sjukdomen.
Patienter som lever utan PD och som inte rapporterar användning av icke-protokollbehandling före PD censureras vid datumet för den senaste objektiva progressionsfria sjukdomsbedömningen.
Patienter som rapporterar användning av icke-protokollbehandling före PD censureras vid datumet för sista objektiva progressionsfria sjukdomsbedömningsdatumet före behandlingen efter avslutad behandling.
|
Patienterna bedömdes för sjukdom varje cykel under behandling (168 dagar) och var tredje månad under underhållsbehandling. Vid långtidsuppföljning övervakades sjukdomen var tredje månad. Uppföljning av median (intervall) för studiekohorten var 15 (1 - 23) månader.
|
|
Fas II Duration of Response (DoR)
Tidsram: Patienterna bedömdes för sjukdom varje cykel under behandling (168 dagar) och var tredje månad under underhållsbehandling. Vid långtidsuppföljning övervakades sjukdomen var tredje månad. Uppföljning av median (intervall) för studiekohorten var 15 (1 - 23) månader.
|
DoR definieras som den tid som förflutit från det datum då mätkriterierna först uppfylldes för ett fullständigt eller partiellt svar (beroende på vilken status som registreras först) till datumet för första observation av objektiv sjukdomsprogression. Analysen av DoR kommer att vara följande:
|
Patienterna bedömdes för sjukdom varje cykel under behandling (168 dagar) och var tredje månad under underhållsbehandling. Vid långtidsuppföljning övervakades sjukdomen var tredje månad. Uppföljning av median (intervall) för studiekohorten var 15 (1 - 23) månader.
|
|
PTEN-mutationshastighet [Fas II]
Tidsram: Prover insamlades före behandlingen innan behandlingen påbörjades (baslinje) och efter behandlingen efter avslutad 6:e behandlingscykel (168 dagar).
|
PTEN-mutationsfrekvensen är procentandelen patienter med PTEN-mutation som identifierats i benmärgsprover före och efter behandlingen enligt etablerade metoder.
|
Prover insamlades före behandlingen innan behandlingen påbörjades (baslinje) och efter behandlingen efter avslutad 6:e behandlingscykel (168 dagar).
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Irene Ghobrial, MD, Dana-Farber Cancer Institute
Publikationer och användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Hjärt-kärlsjukdomar
- Kärlsjukdomar
- Immunsystemets sjukdomar
- Neoplasmer efter histologisk typ
- Neoplasmer
- Lymfoproliferativa störningar
- Lymfatiska sjukdomar
- Immunproliferativa störningar
- Hematologiska sjukdomar
- Hemorragiska störningar
- Hemostatiska störningar
- Paraproteinemier
- Blodproteinstörningar
- Neoplasmer, Plasmacell
- Waldenström Makroglobulinemi
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Antireumatiska medel
- Antineoplastiska medel
- Immunsuppressiva medel
- Immunologiska faktorer
- Antineoplastiska medel, immunologiska
- Rituximab
- Bortezomib
- Everolimus
Andra studie-ID-nummer
- 09-280
- R01FD003743; X05310 (Annat bidrag/finansieringsnummer: FDAOOPD; Millennium)
- R01FD003743 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .