IIIC 期和 IV 期黑色素瘤参与者中的 Denileukin Diftitox 研究
IIIC 期和 IV 期黑色素瘤患者中 Denileukin Diftitox 的 II 期开放标签多中心研究
研究概览
详细说明
这是一项针对 IIIC 期和 IV 期黑色素瘤参与者的多中心、开放标签、剂量/时间表和临床疗效研究。
给药方案：这是 Denileukin diftitox 在 IIIC 期和 IV 期黑色素瘤参与者中的给药方案、剂量和药效学研究。 最初计划有两组 40 名参与者（见下文），总共 80 名参与者。 参与者被随机分配到 2 个臂中的 1 个： 1. 每个 21 天治疗周期的第 1 天至第 4 天 12 mcg/kg/天，总共 4 个周期（12 周）； 2. 12 mcg/kg/天，每个 21 天治疗周期的第 1、8 和 15 天，总共 4 个周期（12 周）。 将对参与者进行评估（临床反应、安全性和耐受性，以及 ONTAK 活性的药效学指标。 将进行一项可选的子研究，该研究将涉及在研究开始时和第 84 天收集系列肿瘤活检，以评估 ONTAK 活性的组织药效学标志物（肿瘤中的 Treg 耗竭、黑色素瘤抗原特异性 CD8+ 淋巴细胞的出现以及其他标志物）粘膜免疫和炎症反应）。
修订后，参与者将仅在第 1 组中注册（扩大到总共 55 名参与者），第 2 组已关闭。 根据最初的设计，如果在任一手臂的 22 名参与者中观察到两个或更少的反应，则该手臂将被终止。
在 4 个治疗周期后出现临床获益（免疫相关稳定疾病 [irSD]、免疫相关部分反应 [irPR] 或免疫相关完全反应 [irCR]）的参与者可以继续他们的 denileukin diftitox 治疗长达8个周期。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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California
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Encinitas、California、美国、92008
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Los Angeles、California、美国、90025
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、美国、20010
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60637
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Kentucky
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Louisville、Kentucky、美国、40202
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21237
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Michigan
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Detroit、Michigan、美国、48202
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Nebraska
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Lincoln、Nebraska、美国、68510
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Oregon
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Portland、Oregon、美国、97227
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Texas
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Amarillo、Texas、美国、79106
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准 只有满足以下所有标准的参与者才可以进入研究。
- 年龄大于或等于18岁的男性或女性参与者；
- 经组织学证实为黑色素瘤（IIIC 或 IV 期，美国癌症联合委员会）的参与者；
- 未接受过用于黑色素瘤治疗的先前全身化疗、靶向治疗（例如 BRAF）或免疫治疗（例如白细胞介素 2 [IL-2] 或干扰素），包括用于辅助治疗（辅助治疗）的任何细胞毒性药物或 IL-2干扰素是允许的）。 允许预先使用粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）；
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 为 0 至 2；
- 预期寿命大于或等于3个月；
- 根据免疫相关反应标准 (irRC) 至少有 1 个放射学可测量的疾病部位；
- 血清白蛋白大于或等于 3 g/dL；
根据开始给药前 21 天内进行的实验室值定义的适当血液学、肾和肝功能：
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 大于或等于 1.5 x 109/L；
- 血小板计数大于或等于 100 x 10^9/L；
- 血红蛋白大于或等于 9 g/dL；
- 血清肌酐小于或等于 1.5 x 正常上限 (ULN) 或肌酐清除率大于或等于 50 mL/min；
- 总血清胆红素小于或等于 1.5 x ULN；
- 血清天冬氨酸转氨酶 (AST/SGOT) 或血清丙氨酸转氨酶 (ALT/SGPT) 小于或等于 2.5 x ULN，如果存在肝转移，则小于或等于 5 x ULN。
- 有生育能力的男性应在治疗期间和完成治疗后至少 3 个月内按照医生的指示使用有效的避孕方法；
- 绝经前女性和绝经开始后不到 2 年的女性应在筛选时进行阴性妊娠试验。 绝经前女性必须同意使用可接受的节育方法，从妊娠试验阴性到最后一次研究药物给药后 90 天。 如果已通过手术绝育或已绝经超过或等于 1 年，则可能包括无生育能力的女性；在进入研究之前，必须在执行任何与研究相关的程序之前获得参与者的书面知情同意书。
排除标准
参与者将不会因以下任何一项而被纳入研究：
已知的中枢神经系统 (CNS) 病变，除了无症状的非进展性脑转移瘤。
经治疗的脑转移被定义为在筛选期间（使用治疗前脑图像作为基线）。 脑转移瘤的治疗必须在第一个治疗周期的第 1 天前至少 2 个月完成，可能包括全脑放疗、放射外科手术（伽玛刀、LINAC 或等效手术）或主治医师认为合适的组合。 必须在第 1 天前至少 4 周停用地塞米松。在第 1 天前 2 个月内接受神经外科切除术或脑活检治疗的 CNS 转移参与者将被排除在外；
- 癌性脑膜炎;
- 先前用 denileukin diftitox 治疗；
- 已知对 denileukin diftitox 或其任何成分过敏：白喉毒素、IL-2 或赋形剂；
- 入组前不到 4 周的黑色素瘤手术史；
- 随机分组后 3 年内的其他恶性肿瘤，但经过充分治疗的宫颈原位癌或非黑色素瘤皮肤癌除外，随后没有复发证据和/或在明确治疗导致接近某些治愈的阶段诊断出恶性肿瘤。 在这种情况下必须咨询医疗监督员；
- 目前正在接受任何其他黑色素瘤抗癌治疗（包括姑息性放疗）；
- 在开始研究治疗之前的 4 周内在另一项临床研究中接受过治疗，或者未从研究药物的副作用中恢复到不良事件通用术语标准 (CTCAE) 等级小于或等于 1 的参与者，脱发除外；
- 在开始研究治疗之前的 2 周内接受过非 CNS 疾病的放疗，或者尚未从所有辐射相关毒性的副作用中恢复到小于或等于 1 级，脱发除外；
- 显着心血管损害（纽约心脏协会 [NYHA] 大于 2 级的充血性心力衰竭病史 [见附录 5]、不稳定型心绞痛或过去 6 个月内的心肌梗塞，或严重的心律失常）；
- 在第一个治疗周期的第 1 天后 2 周内使用慢性全身性类固醇（>5 天）（允许对肾上腺功能不全进行替代治疗）；
- 需要免疫抑制的同种异体移植的参与者；
- 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性、已知乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎阳性；
- 怀孕、哺乳或拒绝双重屏障避孕、口服避孕药或避免怀孕措施；有任何其他不受控制的感染或医疗状况可能会干扰研究的进行。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Denileukin Diftitox 第 1 至 4 天
参与者在每个 21 天治疗周期的第 1 天至第 4 天接受 Denileukin Diftitox 12 mcg/kg/天（微克/千克），总共 4 个周期（12 周）。
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Denileukin diftitox 静脉输注 30-60 分钟。
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实验性的：第 1、8 和 15 天的 Denileukin Diftitox
参与者在每个 21 天治疗周期的第 1、8 和 15 天接受 Denileukin Diftitox 12 mcg/kg/天，总共 4 个周期（12 周）。 ARM 2 已关闭。 在 4 个治疗周期后出现临床获益（irSD、irPR 或 irCR/irRC）的参与者可以继续他们的 denileukin diftitox 治疗最多 8 个周期。 |
Denileukin diftitox 静脉输注 30-60 分钟。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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具有免疫相关总体反应率 (irORR) 的参与者百分比
大体时间：从治疗开始到 1 年 6 个月
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irORR 被定义为具有最佳确认反应（免疫相关完全反应 [irCR] 或免疫相关部分反应 [irPR]）的参与者百分比。
irORR 通过免疫相关反应标准 (irRC) 进行评估。
根据 irRC 标准，irCR 被定义为所有肿瘤病变完全消失，无论是否可测量，并且没有新的病变。
irPR 被定义为肿瘤负荷减少 50% (%) 或更多（在间隔至少 4 周的 2 次观察中得到证实）。
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从治疗开始到 1 年 6 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：从治疗开始到首次记录 irPD 的日期或死亡日期，以先发生者为准，最长 1 年 6 个月
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PFS 定义为从研究治疗开始到免疫相关进行性疾病 (irPD) 或死亡的时间。
如果参与者没有进展，则参与者在最后一次肿瘤评估之日（已知存活）或直到开始下一轮治疗（以先发生者为准）时被截断。
PFS 由 irRC 评估。
irPD 被定义为在相隔至少 4 周的 2 次连续观察中肿瘤负荷相对于最低点（在任何单个时间点）增加至少 25%。
使用 Kaplan-Meier 方法估算 PFS。
报告了每个治疗组的中位时间（周）和相应的 90% 置信区间。
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从治疗开始到首次记录 irPD 的日期或死亡日期，以先发生者为准，最长 1 年 6 个月
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第 6 个月 PFS 参与者的百分比
大体时间：第 6 个月
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PFS 定义为从研究治疗开始到 irPD 或死亡的时间。
如果参与者没有进展，则参与者在最后一次肿瘤评估之日（已知存活）或直到开始下一轮治疗（以先发生者为准）时被截断。
PFS 由 irRC 评估。
irPD 被定义为在相隔至少 4 周的 2 次连续观察中肿瘤负荷相对于最低点（在任何单个时间点）增加至少 25%。
报告第 6 个月 PFS 参与者的百分比，并使用 Kaplan-Meier 方法进行估算。
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第 6 个月
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反应持续时间
大体时间：从首次显示 irCR 或 irPR 的日期到首次显示 PD 的日期、死亡或退出研究的日期，最长 1 年 6 个月
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反应持续时间定义为从第一次评估显示 irCR 或 irPR 的日期到第一次评估显示进行性疾病 (PD)、死亡或退出研究的日期的时间。
在没有确认死亡或 PD 的情况下，在已知参与者还活着并保持反应时，在随访的最后日期截断反应持续时间。
反应持续时间由 irRC 评估。
根据 irRC 标准，irCR 被定义为所有肿瘤病变完全消失，无论是否可测量，并且没有新的病变。
irPR 被定义为肿瘤负荷减少 50% 或更多（在间隔至少 4 周的 2 次观察中得到证实）。
使用 Kaplan-Meier 方法估计反应持续时间。
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从首次显示 irCR 或 irPR 的日期到首次显示 PD 的日期、死亡或退出研究的日期，最长 1 年 6 个月
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总生存期（OS）
大体时间：从随机分组之日到死亡之日最多 1 年 6 个月
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OS 定义为从随机化日期到死亡日期的时间。
OS 通过 Kaplan-Meier 方法估计。
报告了每个治疗组的中位时间（周）和相应的 90% 置信区间。
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从随机分组之日到死亡之日最多 1 年 6 个月
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1 年时有 OS 的参与者百分比
大体时间：从随机分组之日起至 1 年
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OS 定义为从随机化日期到死亡日期的时间。
通过 Kaplan-Meier 方法估计 1 年时的 OS。
1 年时的 OS 衡量为从随机化之日起 1 年时仍然活着的参与者的百分比。
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从随机分组之日起至 1 年
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第 12 周时 CD4+CD127-/loCD25+CD152- 细胞表达模式相对于基线的变化
大体时间：基线，第 12 周
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评估来自外周血和肿瘤组织的 Treg（调节性 T 细胞）的最佳免疫相关反应。
Treg 细胞的评估通过免疫组织化学 (IHC) 分析完成。
CD4+CD127-/loCD25+CD152-（在 Treg 细胞中表达的表面标记）表达模式从基线的变化，通过治疗和免疫相关反应被报道。
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基线，第 12 周
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第 12 周时 CD4+CD127-/loCD25hiCD152- 细胞表达模式相对于基线的变化
大体时间：基线，第 12 周
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评估来自外周血和肿瘤组织的 Treg（调节性 T 细胞）的最佳免疫相关反应。
Treg 细胞的评估通过 IHC 分析完成。
CD4+CD127-/loCD25hiCD152-（在 Treg 细胞中表达的表面标记）表达模式从基线的变化，通过治疗和免疫相关反应被报道。
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基线，第 12 周
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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