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使用自灭活 (SIN) 伽马逆转录病毒载体进行严重联合免疫缺陷的基因转移，X 连锁 (SCID-X1)

2026年3月31日 更新者：David Williams

多中心 I/II 期试验评估逆转录病毒介导的基因转移对 SCID-X1 患者的治疗

研究人员正在研究治疗没有匹配兄弟姐妹的 SCID 患者的方法。 目标之一是避免从父母和无关人员进行干细胞移植时发生的问题，例如重复移植、免疫系统的不完全治愈、暴露于化学疗法和移植物抗宿主病。

基因转移背后的想法是通过将一段具有正常基因的遗传物质 (DNA) 放入孩子的细胞中来替换损坏的基因。 只有当我们知道患者的哪个基因缺失或损坏时，才能进行基因转移。 对于 SCID-X1，基因转移已在实验室和之前的两项临床试验中完成，方法是将正常基因插入骨髓干细胞。 骨髓是骨骼内产生血液和免疫细胞的“工厂”。 因此，在骨髓干细胞中固定基因应该可以解决免疫问题，无需进行化疗，也没有移植物抗宿主病的风险，因为使用的是孩子自己的细胞，而不是其他人的。 在前两项试验的 20 名受试者中，有 18 名在基因转移后存活并具有更好的免疫系统。 10 多年前，两名幸存的受试者接受了基因校正细胞。

出于两个原因，基因转移仍在研究中。 一是没有对足够多的儿童进行研究，无法判断手术是否始终成功。 在前两次试验的 20 名儿童中，有一名儿童的免疫系统没有得到纠正，在接受干细胞移植后死于并发症。 基因转移成为研究的第二个重要原因是我们仍在了解基因转移的副作用以及如何安全地进行基因转移。 在最近的两次试验中，有 5 名儿童出现了严重的副作用。 这些孩子患上了与基因转移本身有关的白血病。 白血病是一种白细胞癌，在这种情况下，一些白细胞会失控生长。 在这5名儿童中，有4名接受了化疗（治疗癌症的药物），目前处于缓解期（通过敏感测试未发现白血病），而一名死于与基因转移相关的白血病。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

严重联合免疫缺陷 (SCID) 是一组异质性遗传性疾病，其特征是 T 淋巴细胞功能严重降低或缺失。 它们起因于影响淋巴细胞发育和功能的各种分子缺陷。 最常见的 SCID 形式是 X 连锁形式 (SCID-X1)，占所有病例的 40-50%。 SCID-X1 是由常见细胞因子受体链缺陷引起的，该受体链最初被确定为高亲和力白细胞介素 2 受体 (IL-2RG) 的组成部分，但现在已知是 IL-4 的重要组成部分， -7、-9 -15 和 -21 细胞因子受体复合物。 如果不进行治疗，经典 SCID-X1 的预后极差。 除非可以给予明确的治疗，否则死亡通常发生在生命的第一年内死于感染性并发症。 在最近出现体细胞基因疗法之前，造血干细胞移植 (HSCT) 为任何形式的 SCID 患者提供了唯一的治疗选择。 如果有基因型匹配的同胞供体，HSCT 是一个非常成功的程序。 然而，基因型匹配的家庭供体仅适用于大约 30% 的患者。 对于其余的个体，已经进行了替代供体移植，主要来自匹配的无关或半相合的亲本供体。 这些方法仍然存在消融治疗毒性、移植物抗宿主病和不完全淋巴重建的问题。 最近的基因转移试验记录了基因转移在这种疾病中的疗效，尽管与插入诱变相关的毒性。 已经开发出新一代自失活 (SIN) 载体，它缺乏 LTR U3 区域的所有增强子-启动子元件，并且也缺乏所有伽马逆转录病毒编码区。 表达 IL-2RG 基因的 SIN 载体，pSRS11.EFS.IL2RG.pre* 已经开发出来，并且在非临床研究中显示出与 LTR 配置相比诱变潜力降低。 目前的研究是针对 SCID-X1 患者的体细胞基因治疗的 I/II 期试验。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

8

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • California
      • Los Angeles、California、美国、90095
        • Mattel Children's Hospital - UCLA
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02116
        • Children's Hospital Boston
    • Ohio
      • Cincinnati、Ohio、美国、45229
        • Cincinnati Children's Medical Center

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 孩子
  • 成人
  • 年长者

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 基于免疫表型的 SCID-X1 诊断（

    和

  2. 缺乏 HLA 相同（A、B、C、DR、DQ）相关供体

以及以下其中一项：

1. 临床状况良好但没有现成的 HLA 相同（A、B、C、DR、DQ）无关供体的患者（现成的定义为：寻找后 6 周内确认的供体，具有移植能力的 3 周内个月的诊断）。

2. 患有活动性、耐药性感染或其他显着增加同种异体移植风险的医疗状况的患者。 “显着增加同种异体移植风险的耐药性感染”的例子包括但不限于：

  1. 腺病毒或副流感病毒引起的间质性肺炎。
  2. 需要全胃肠外营养的迁延性腹泻。
  3. 播散性 BCG 感染。
  4. 病毒引起的淋巴增生性疾病。
  5. 任何不会改善医疗管理的活动性机会性感染（例如，由于肺囊虫、巨细胞病毒、隐孢子虫）。
  6. 需要机械通气的活动性和进行性肺部疾病。 将患有疾病相关器官功能障碍的患者纳入标准治疗的已知不良结果和所提出治疗的潜在挽救生命性质是合理的。 使用大剂量类固醇或其他免疫抑制剂的患者也将被视为符合条件，因为这些药物的使用在 SCID 和母体 T 细胞植入或患有严重间质性肺病的患者中很常见。 使用免疫抑制药物不影响造血细胞移植的疗效，因此不应影响基因转移的疗效。

排除标准：

  1. 没有可用的分子诊断确认 SCID-X1。
  2. 具有可用的 HLA 相同相关供体的患者。
  3. 除 EBV 相关淋巴增生性疾病外的活动性恶性疾病的诊断
  4. 有 HIV-1 感染证据的患者
  5. 以前的基因转移
  6. 重大（危及生命）先天性异常。 “主要（危及生命）先天性异常”的例子包括但不限于：未修复的紫绀型心脏病、肺发育不全、无脑畸形或其他主要中枢神经系统畸形、其他严重的不可修复的胃肠道或泌尿生殖道畸形，这些畸形严重损害器官功能。
  7. P.I.认为的其他情况。或共同研究者，禁止收集和/或输注转导细胞或表明患者无法遵守协议。 这些可能包括，例如，临床上不符合接受麻醉的资格、患者在收集骨髓后但在输注转导细胞之前临床状况严重恶化，或者有记录表明家人拒绝或无法返回预定的探视。 可能还有其他不可预见的罕见情况会导致患者被排除在外，例如突然失去法定监护权。

尽管疾病的表现在类型上可能不同，但免疫缺陷的严重程度是一致的。 对于没有匹配的家庭供体或由于上述原因未指示不相关供体移植的患者，将采用基因转移方案代替半相合移植。 除了基因转移方案外，患者将不会接受不构成等效单倍体移植方案一部分的额外程序，也不会接受条件化学疗法。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：基因转移
开放标签单臂研究
生物：基因转移
三个程序： 1) 从患者的髂后嵴采集骨髓。 2.) 用白消安进行化疗调节 3) 一次性输注患者的转导骨髓细胞。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
输注后CD3细胞计数
大体时间：基因转移后6个月
免疫重建定义为输注后6个月时CD3细胞绝对计数>300/μl且PHA刺激指数>15
基因转移后6个月
与基因治疗过程相关的危及生命的不良反应发生率
大体时间：基因治疗产品输注后4.5-12年
每位入组患者的随访时间如下：患者#1 - 12年，患者#2 - 11年，患者#6 - 9年，患者#7 - 8年，患者#8 - 4.5年。 患者#3和#5未达到主要终点并接受了异体移植，患者#4再次接受基因治疗，第二次输注后已过去6年。
基因治疗产品输注后4.5-12年

次要结果测量

结果测量
大体时间
基因转移的分子特征。
大体时间：基因转移后长达 15 年
基因转移后长达 15 年
能够对疫苗接种产生抗体反应。
大体时间：标准接种破伤风疫苗后 18 个月内
标准接种破伤风疫苗后 18 个月内
营养状况、生长和发育的正常化
大体时间：基因转移后长达 15 年
基因转移后长达 15 年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

David Williams

合作者

University of California, Los Angeles
Boston Children's Hospital
Children's Hospital Medical Center, Cincinnati

调查人员

  • 首席研究员：Jennifer Whangbo, MD、Boston Children's Hospital

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2010年4月1日

初级完成 (实际的)

2023年3月1日

研究完成 (实际的)

2023年3月1日

研究注册日期

首次提交

2010年5月21日

首先提交符合 QC 标准的

2010年5月21日

首次发布 (估计的)

2010年5月24日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2026年4月21日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2026年3月31日

最后验证

2026年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • IND14067

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