Geeninsiirto vaikean yhdistetyn immuunipuutoksen, X-kytketyn (SCID-X1) tapauksessa käyttämällä itseinaktivoivaa (SIN) gammaretrovirusvektoria
Monipaikkainen vaiheen I/II koe, jossa arvioidaan retrovirusvälitteisen geeninsiirron saaneiden SCID-X1-potilaiden hoitoa
Tutkijat etsivät tapoja hoitaa SCID-potilaita, joilla ei ole vastaavaa veljeä tai sisarta. Yksi tavoitteista on välttää ongelmia, joita esiintyy vanhempien ja muiden henkilöiden kantasolusiirron yhteydessä, kuten toistuvat siirrot, immuunijärjestelmän epätäydellinen parantuminen, altistuminen kemoterapialle ja siirto vastaan isäntä -sairaus.
Geenisiirron ideana on korvata rikkoutunut geeni asettamalla lapsen soluihin pala geneettistä materiaalia (DNA), jossa on normaali geeni. Geenien siirto voidaan tehdä vain, jos tiedämme, mikä geeni puuttuu tai on rikki potilaasta. SCID-X1:n osalta geeninsiirto on tehty laboratoriossa ja kahdessa aikaisemmassa kliinisessä tutkimuksessa lisäämällä normaali geeni luuytimestä peräisin oleviin kantasoluihin. Luuydin on luiden sisällä oleva "tehdas", joka luo verta ja immuunisoluja. Joten geenin kiinnittämisellä luuytimen kantasoluihin pitäisi korjata immuuniongelma antamatta kemoterapiaa ja ilman käänteishyljintäsairauden riskiä, koska käytetään lapsen omia soluja toisen ihmisen solujen sijaan. Kahteen edelliseen tutkimukseen osallistuneista 20 koehenkilöstä 18 on elossa paremmalla immuunijärjestelmällä geeninsiirron jälkeen. Kaksi eloonjääneistä koehenkilöistä sai geenikorjattuja soluja yli 10 vuotta sitten.
Geenisiirto on edelleen tutkimusta kahdesta syystä. Yksi on se, että lapsia ei ole tutkittu tarpeeksi sen selvittämiseksi, onko menettely jatkuvasti onnistunut. Kahteen edelliseen tutkimukseen osallistuneista 20 lapsesta yhdellä lapsella ei ollut immuunijärjestelmän korjausta, ja hän kuoli komplikaatioihin kantasolusiirron jälkeen. Toinen tärkeä syy siihen, miksi geeninsiirto on tutkimusta, on se, että geeninsiirron sivuvaikutuksista ja turvallisesta geenisiirrosta opitaan vielä. Kahdessa viimeisessä tutkimuksessa 5 lasta on kokenut vakavan sivuvaikutuksen. Näille lapsille kehittyi itse geeninsiirtoon liittyvä leukemia. Leukemia on valkosolujen syöpä, tila, jossa muutamat valkosolut kasvavat hallitsemattomasti. Näistä lapsista 4 viidestä on saanut kemoterapiaa (syövän hoitoon tarkoitettua lääkettä) ja he ovat tällä hetkellä remissiossa (herkillä testeillä ei voida havaita leukemiaa), kun taas yksi kuoli geeninsiirtoon liittyvään leukemiaan.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
California
-
Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90095
- Mattel Children's Hospital - UCLA
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02116
- Children's Hospital Boston
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Yhdysvallat, 45229
- Cincinnati Children's Medical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
SCID-X1:n diagnoosi immunofenotyypin perusteella (
JA
- Puuttuu HLA:lle identtinen (A, B, C, DR, DQ) liittyvä luovuttaja
JA jompikumpi seuraavista:
1. Hyvässä kliinisessä kunnossa olevat potilaat, joilla ei ole helposti saatavilla olevaa HLA-identtistä (A,B,C,DR,DQ) riippumatonta luovuttajaa (helposti saatavilla määriteltynä: luovuttaja, joka on vahvistettu 6 viikon sisällä etsinnästä ja kyky siirtää elinsiirtoa 3 kuluessa kuukauden diagnoosista).
2. Potilaat, joilla on aktiivinen, terapialle vastustuskykyinen infektio tai muu sairaus, joka lisää merkittävästi allogeenisen siirroksen riskiä. Esimerkkejä "hoitoresistenteistä infektioista, jotka lisäävät merkittävästi allogeenisen siirron riskiä" ovat, mutta eivät rajoitu näihin:
- adenoviruksen tai parainfluenssaviruksen aiheuttama interstitiaalinen keuhkokuume.
- pitkittynyt ripuli, joka vaatii täydellistä parenteraalista ravintoa.
- levinnyt BCG-infektio.
- viruksen aiheuttama lymfoproliferatiivinen sairaus.
- mikä tahansa aktiivinen opportunistinen infektio (esim. Pneumocystis jiroveci, sytomegalovirus, cryptosporidium), joka ei paranna lääketieteellistä hoitoa.
- aktiivinen ja etenevä keuhkosairaus, joka vaatii mekaanista ventilaatiota. Potilaiden, joilla on sairaudesta johtuva elinten toimintahäiriö, mukaan ottaminen on perusteltua tunnetun huonon tuloksen vuoksi tavanomaisella hoidolla ja ehdotetun hoidon mahdollisella hengenpelastuslaadulla. Myös potilaat, jotka käyttävät suuria annoksia steroideja tai muita immunosuppressiivisia aineita, katsotaan kelpoisiksi, koska näiden lääkkeiden käyttö on yleistä potilailla, joilla on SCID ja äidin T-solusiirrännäinen tai joilla on vaikea interstitiaalinen keuhkosairaus. Immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö ei vaikuta hematopoieettisten solujen siirron tehoon, joten sen ei pitäisi vaikuttaa geeninsiirron tehokkuuteen.
Poissulkemiskriteerit:
- Ei saatavilla SCID-X1:n vahvistavaa molekyylidiagnoosia.
- Potilaat, joilla on käytettävissä HLA-identtinen luovuttaja.
- Muun aktiivisen pahanlaatuisen sairauden kuin EBV:hen liittyvän lymfoproliferatiivisen sairauden diagnoosi
- Potilaat, joilla on merkkejä HIV-1-infektiosta
- Aikaisempi geeninsiirto
- Suuret (henkeä uhkaavat) synnynnäiset epämuodostumat. Esimerkkejä "suurista (henkeä uhkaavista) synnynnäisistä poikkeavuuksista" ovat, mutta niihin rajoittumatta: korjaamaton syanoottinen sydänsairaus, hypoplastiset keuhkot, anenkefalia tai muut suuret keskushermoston epämuodostumat, muut vakavat, korjaamattomat maha-suolikanavan tai sukuelinten epämuodostumat, jotka heikentävät merkittävästi elinten toiminta.
- Muut ehdot, jotka P.I. tai yhteistutkijat, vasta-aiheinen transdusoitujen solujen kerääminen ja/tai infuusio tai osoitus potilaan kyvyttömyydestä noudattaa protokollaa. Näitä voivat olla esimerkiksi kliininen kelpoisuus saada anestesiaa, potilaan kliinisen tilan vakava heikkeneminen luuytimen keräämisen jälkeen, mutta ennen transdusoitujen solujen infuusiota, tai dokumentoitu perheen kieltäytyminen tai kyvyttömyys palata suunnitelluille käynneille. Saattaa olla muita odottamattomia harvinaisia olosuhteita, jotka johtaisivat potilaan poissulkemiseen, kuten laillisen huoltajan äkillinen menetys.
Vaikka taudin ilmenemismuoto voi vaihdella tyypiltään, immuunipuutoksen vakavuus on tasainen. Geeninsiirtoprotokolla pannaan toimeen haploidenttisen siirron tilalla niille potilaille, joilla ei ole vastaavaa perheluovuttajaa tai joille ei ole aiheellista edellä mainituista syistä riippumattoman luovuttajan siirtoa. Geenisiirtoprotokollaa lukuun ottamatta potilaille ei tehdä lisätoimenpiteitä, jotka eivät kuuluisi vastaavaan haploidenttiseen siirtohoitoon, eivätkä he saa hoitavaa kemoterapiaa.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Geenin siirto
avoin yksihaaratutkimus
|
Kolme toimenpidettä: 1) Luuytimen ottaminen potilaan taka- suoliluun harjasta.
2.) Kemoterapiahoito busulfaanilla 3) Kerran potilaan transdusoitujen luuydinsolujen infuusio.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
CD3-solujen määrä infuusion jälkeen
Aikaikkuna: 6 Kuukautta Geeninsiirron Jälkeen
|
Immunologinen rekonstituutio määriteltynä absoluuttisena CD3-solujen määränä >300/μl ja PHA-stimulaatioindeksinä >15 kuuden kuukauden kuluttua infuusion jälkeen
|
6 Kuukautta Geeninsiirron Jälkeen
|
|
Geeniterapiatoimenpiteeseen liittyvien henkeä uhkaavien haittavaikutusten ilmaantuvuus
Aikaikkuna: 4.5-12 vuotta geeniterapiatuotteen infuusion jälkeen
|
Kunkin 8 rekrytoidun potilaan seuranta-aika on seuraava: Potilas #1 -12 vuotta, Potilas #2 -11 vuotta, Potilas #6 - 9 vuotta, Potilas #7 - 8 vuotta, Potilas #8 - 4,5 vuotta.
Potilaat #3 ja #5 epäonnistuivat ensisijaisessa päätepisteessä ja saivat allogeenisen siirron, Potilas #4 sai uudelleenhoitoa geenihoitona ja on 6 vuotta 2. infuusion jälkeen. |
4.5-12 vuotta geeniterapiatuotteen infuusion jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Geenisiirron molekulaarinen karakterisointi.
Aikaikkuna: Jopa 15 vuotta geeninsiirron jälkeen
|
Jopa 15 vuotta geeninsiirron jälkeen
|
|
Kyky muodostaa vasta-ainevasteita rokotuksiin.
Aikaikkuna: 18 kuukauden sisällä tavallisesta tentanusrokotuksesta
|
18 kuukauden sisällä tavallisesta tentanusrokotuksesta
|
|
Ravitsemustilan, kasvun ja kehityksen normalisointi
Aikaikkuna: Jopa 15 vuotta geeninsiirron jälkeen
|
Jopa 15 vuotta geeninsiirron jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Jennifer Whangbo, MD, Boston Children's Hospital
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Clarke EL, Connell AJ, Six E, Kadry NA, Abbas AA, Hwang Y, Everett JK, Hofstaedter CE, Marsh R, Armant M, Kelsen J, Notarangelo LD, Collman RG, Hacein-Bey-Abina S, Kohn DB, Cavazzana M, Fischer A, Williams DA, Pai SY, Bushman FD. T cell dynamics and response of the microbiota after gene therapy to treat X-linked severe combined immunodeficiency. Genome Med. 2018 Sep 28;10(1):70. doi: 10.1186/s13073-018-0580-z.
- Hacein-Bey-Abina S, Pai SY, Gaspar HB, Armant M, Berry CC, Blanche S, Bleesing J, Blondeau J, de Boer H, Buckland KF, Caccavelli L, Cros G, De Oliveira S, Fernandez KS, Guo D, Harris CE, Hopkins G, Lehmann LE, Lim A, London WB, van der Loo JC, Malani N, Male F, Malik P, Marinovic MA, McNicol AM, Moshous D, Neven B, Oleastro M, Picard C, Ritz J, Rivat C, Schambach A, Shaw KL, Sherman EA, Silberstein LE, Six E, Touzot F, Tsytsykova A, Xu-Bayford J, Baum C, Bushman FD, Fischer A, Kohn DB, Filipovich AH, Notarangelo LD, Cavazzana M, Williams DA, Thrasher AJ. A modified gamma-retrovirus vector for X-linked severe combined immunodeficiency. N Engl J Med. 2014 Oct 9;371(15):1407-17. doi: 10.1056/NEJMoa1404588.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Primaariset immuunipuutostaudit
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Metaboliset sairaudet
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Vauva, vastasyntynyt, sairaudet
- Immunologiset puutosoireyhtymät
- Geneettiset sairaudet, X-Linked
- DNA:n korjaus-puutoshäiriöt
- Synnynnäiset, perinnölliset ja vastasyntyneiden sairaudet ja poikkeavuudet
- Ravitsemukselliset ja aineenvaihduntataudit
- Vaikea yhdistetty immuunipuutos
- X-Linked Combined ImmunoDesign Disases
- Tutkintatekniikat
- Geneettiset tekniikat
- Geenitekniikka
Muut tutkimustunnusnumerot
- IND14067
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .