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Gentransfer für schweren kombinierten Immundefekt, X-chromosomal (SCID-X1) unter Verwendung eines selbstinaktivierenden (SIN) gammaretroviralen Vektors

31. März 2026 aktualisiert von: David Williams

Standortübergreifende Phase-I/II-Studie zur Bewertung der Behandlung von SCID-X1-Patienten mit Retrovirus-vermitteltem Gentransfer

Forscher arbeiten an Möglichkeiten zur Behandlung von SCID-Patienten, die keinen passenden Bruder oder keine passende Schwester haben. Eines der Ziele besteht darin, die Probleme zu vermeiden, die bei der Stammzelltransplantation von Eltern und nicht verwandten Personen auftreten, wie z. B. wiederholte Transplantationen, unvollständige Heilung des Immunsystems, Exposition gegenüber Chemotherapie und Graft-versus-Host-Krankheit.

Die Idee hinter dem Gentransfer besteht darin, das defekte Gen zu ersetzen, indem ein Stück genetisches Material (DNA) mit dem normalen Gen in die Zellen des Kindes eingebracht wird. Ein Gentransfer kann nur durchgeführt werden, wenn wir wissen, welches Gen im Patienten fehlt oder defekt ist. Für SCID-X1 wurde der Gentransfer im Labor und in zwei früheren klinischen Studien durchgeführt, indem das normale Gen in Stammzellen aus dem Knochenmark eingefügt wurde. Das Knochenmark ist die "Fabrik" in den Knochen, die Blut und Immunzellen bildet. Die Fixierung des Gens in den Stammzellen des Knochenmarks sollte also das Immunproblem lösen, ohne Chemotherapie und ohne Risiko einer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit, da die eigenen Zellen des Kindes verwendet werden und nicht die einer anderen Person. Von den 20 Probanden, die in die beiden vorherigen Studien aufgenommen wurden, leben 18 mit einem besseren Immunsystem nach dem Gentransfer. Zwei der überlebenden Probanden erhielten vor über 10 Jahren genkorrigierte Zellen.

Gentransfer ist aus zwei Gründen immer noch Forschung. Einer ist, dass nicht genügend Kinder untersucht wurden, um festzustellen, ob das Verfahren durchweg erfolgreich ist. Von den 20 Kindern, die in die beiden vorangegangenen Studien aufgenommen wurden, hatte ein Kind keine Korrektur des Immunsystems und starb an Komplikationen nach einer Stammzelltransplantation. Der zweite wichtige Grund, warum Gentransfer Forschung ist, ist, dass wir immer noch etwas über die Nebenwirkungen des Gentransfers lernen und wissen, wie Gentransfer sicher durchgeführt werden kann. In den letzten beiden Studien traten bei 5 Kindern schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Diese Kinder entwickelten Leukämie im Zusammenhang mit dem Gentransfer selbst. Leukämie ist ein Krebs der weißen Blutkörperchen, ein Zustand, bei dem einige wenige weiße Blutkörperchen unkontrolliert wachsen. Von diesen Kindern haben 4 der 5 eine Chemotherapie (Medikamente zur Behandlung von Krebs) erhalten und befinden sich derzeit in Remission (durch sensitive Tests kann keine Leukämie festgestellt werden), während eines an Gentransfer-assoziierter Leukämie starb.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Schwere kombinierte Immundefekte (SCID) sind eine heterogene Gruppe von Erbkrankheiten, die durch eine tiefgreifende Verringerung oder Abwesenheit der T-Lymphozytenfunktion gekennzeichnet sind. Sie entstehen aus einer Vielzahl von molekularen Defekten, die die Entwicklung und Funktion von Lymphozyten beeinträchtigen. Die häufigste Form von SCID ist eine X-chromosomale Form (SCID-X1), die 40-50 % aller Fälle ausmacht. SCID-X1 wird durch Defekte in der gemeinsamen Zytokinrezeptorkette verursacht, die ursprünglich als Bestandteil des hochaffinen Interleukin-2-Rezeptors (IL-2RG) identifiziert wurde, heute aber als wesentlicher Bestandteil des IL-4 bekannt ist. -7, -9, -15 und -21 Zytokinrezeptorkomplexe. Das klassische SCID-X1 hat ohne Behandlung eine extrem schlechte Prognose. Der Tod tritt normalerweise im ersten Lebensjahr durch infektiöse Komplikationen ein, es sei denn, es kann eine endgültige Behandlung durchgeführt werden. Bis zum jüngsten Aufkommen der somatischen Gentherapie bot die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSCT) die einzige kurative Option für Patienten mit jeglicher Form von SCID. Wenn ein genotypisch passender Geschwisterspender verfügbar ist, ist die HSZT ein sehr erfolgreiches Verfahren. Allerdings steht nur für etwa 30 % der Patienten ein genotypisch passender Familienspender zur Verfügung. Für die verbleibenden Personen wurden alternative Spendertransplantationen durchgeführt, hauptsächlich von übereinstimmenden, nicht verwandten oder haploidentischen elterlichen Spendern. Diese Ansätze sind immer noch problematisch wegen Toxizität durch ablative Therapie, Graft-versus-Host-Krankheit und unvollständiger lymphoider Rekonstitution. Neuere Studien zum Gentransfer haben die Wirksamkeit des Gentransfers bei dieser Krankheit dokumentiert, wenn auch mit Toxizität im Zusammenhang mit der Insertionsmutagenese. Es wurde eine neue Generation selbstinaktivierender (SIN) Vektoren entwickelt, denen alle Enhancer-Promotor-Elemente der LTR-U3-Region und auch alle gammaretroviralen codierenden Regionen fehlen. Ein SIN-Vektor, der das IL-2RG-Gen exprimiert, pSRS11.EFS.IL2RG.pre* wurde entwickelt und hat in präklinischen Studien eine Verringerung des mutagenen Potenzials im Vergleich zur LTR-Konfiguration gezeigt. Die aktuelle Studie ist eine Phase-I/II-Studie zur somatischen Gentherapie für Patienten mit SCID-X1.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

8

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90095
        • Mattel Children's Hospital - UCLA
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02116
        • Children's Hospital Boston
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Vereinigte Staaten, 45229
        • Cincinnati Children's Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Kind
  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Diagnose von SCID-X1 basierend auf dem Immunphänotyp (

    UND

  2. Kein HLA-identischer (A, B, C, DR, DQ) verwandter Spender

UND entweder eines der folgenden:

1. Patienten in gutem klinischem Zustand, die keinen leicht verfügbaren HLA-identischen (A, B, C, DR, DQ) nicht verwandten Spender haben (leicht verfügbar definiert als: ein Spender, der innerhalb von 6 Wochen nach der Suche bestätigt wurde, mit der Fähigkeit zur Transplantation innerhalb von 3 Monate nach der Diagnose).

2. Patienten mit einer aktiven, therapieresistenten Infektion oder anderen Erkrankungen, die das Risiko einer allogenen Transplantation signifikant erhöhen. Beispiele für „therapieresistente Infektionen, die das Risiko einer allogenen Transplantation signifikant erhöhen“ sind unter anderem:

  1. interstitielle Pneumonie durch Adenovirus oder Parainfluenzae-Virus.
  2. anhaltender Durchfall, der eine vollständige parenterale Ernährung erfordert.
  3. disseminierte BCG-Infektion.
  4. virusinduzierte lymphoproliferative Erkrankung.
  5. jede aktive opportunistische Infektion (z. B. durch Pneumocystis jiroveci, Cytomegalovirus, Cryptosporidium), die die medizinische Behandlung nicht verbessert.
  6. aktive und fortschreitende Lungenerkrankung, die eine mechanische Beatmung erfordert. Der Einschluss von Patienten mit krankheitsbedingter Organfunktionsstörung ist durch das bekannte schlechte Ergebnis mit der Standardbehandlung und den potenziell lebensrettenden Charakter der vorgeschlagenen Behandlung gerechtfertigt. Patienten, die hochdosierte Steroide oder andere Immunsuppressiva einnehmen, werden ebenfalls als förderfähig angesehen, da die Anwendung dieser Medikamente bei Patienten mit SCID und mütterlichem T-Zell-Transplantat oder bei Patienten mit schwerer interstitieller Lungenerkrankung üblich ist. Die Anwendung von immunsuppressiven Arzneimitteln hat keinen Einfluss auf die Wirksamkeit der hämatopoetischen Zelltransplantation und sollte daher die Wirksamkeit des Gentransfers nicht beeinträchtigen.

Ausschlusskriterien:

  1. Keine verfügbare molekulare Diagnose, die SCID-X1 bestätigt.
  2. Patienten, die einen verfügbaren HLA-identischen verwandten Spender haben.
  3. Diagnose einer aktiven bösartigen Erkrankung, die keine EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankung ist
  4. Patienten mit Anzeichen einer Infektion mit HIV-1
  5. Vorheriger Gentransfer
  6. Größere (lebensbedrohliche) angeborene Anomalien. Beispiele für "schwerwiegende (lebensbedrohliche) angeborene Anomalien" umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: nicht reparierte zyanotische Herzkrankheit, hypoplastische Lungen, Anenzephalie oder andere schwere ZNS-Fehlbildungen, andere schwere nicht reparierbare Fehlbildungen des Magen-Darm- oder Urogenitaltrakts, die erheblich beeinträchtigen Organfunktion.
  7. Andere Bedingungen, die nach Meinung des P.I. oder Co-Untersucher, die Entnahme und/oder Infusion transduzierter Zellen kontraindizieren oder darauf hinweisen, dass der Patient nicht in der Lage ist, das Protokoll zu befolgen. Dazu gehören beispielsweise die klinische Unzulässigkeit für eine Anästhesie, eine schwere Verschlechterung des klinischen Zustands des Patienten nach der Entnahme von Knochenmark, aber vor der Infusion transduzierter Zellen, oder die dokumentierte Weigerung oder Unfähigkeit der Familie, zu geplanten Besuchen zurückzukehren. Es können andere unvorhergesehene seltene Umstände eintreten, die zum Ausschluss des Patienten führen würden, wie z. B. der plötzliche Verlust der gesetzlichen Vormundschaft.

Obwohl das Erscheinungsbild der Krankheit unterschiedlich sein kann, ist der Schweregrad der Immunschwäche einheitlich. Das Gentransferprotokoll wird anstelle der haploidentischen Transplantation für diejenigen Patienten eingeführt, die keinen passenden Familienspender haben oder bei denen eine Transplantation eines nicht verwandten Spenders aus den oben genannten Gründen nicht indiziert ist. Abgesehen vom Gentransferprotokoll werden die Patienten keinen zusätzlichen Verfahren unterzogen, die nicht Teil eines gleichwertigen haploidentischen Transplantationsschemas wären, und sie erhalten keine konditionierende Chemotherapie.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Gentransfer
offene einarmige Studie
Biologisch: Gentransfer
Drei Verfahren: 1) Knochenmarkentnahme aus den hinteren Darmbeinkämmen des Patienten. 2.) Chemotherapie-Konditionierung mit Busulfan 3) Einmalige Infusion von transduzierten Knochenmarkszellen des Patienten.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
CD3-Zellzahl nach Infusion
Zeitfenster: 6 Monate nach Gentransfer
Immunologische Rekonstitution definiert als absolute CD3-Zellen von >300/μl und PHA-Stimulationsindex >15 6 Monate nach Infusion
6 Monate nach Gentransfer
Inzidenz lebensbedrohlicher unerwünschter Reaktionen im Zusammenhang mit dem Gentherapieverfahren
Zeitfenster: 4,5-12 Jahre nach Infusion des Gentherapieprodukts
Die Nachbeobachtungszeit für jeden der 8 eingeschriebenen Patienten ist wie folgt: Patient #1 - 12 Jahre, Patient #2 - 11 Jahre, Patient #6 - 9 Jahre, Patient #7 - 8 Jahre, Patient #8 - 4,5 Jahre. Patient #3 und #5 erreichten den primären Endpunkt nicht und erhielten eine Allo-Transplantation, Patient #4 wurde erneut mit Gentherapie behandelt und ist 6 Jahre nach der zweiten Infusion.
4,5-12 Jahre nach Infusion des Gentherapieprodukts

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Molekulare Charakterisierung des Gentransfers.
Zeitfenster: Bis zu 15 Jahre nach Gentransfer
Bis zu 15 Jahre nach Gentransfer
Fähigkeit, Antikörperreaktionen auf die Impfung aufzubauen.
Zeitfenster: Innerhalb von 18 Monaten nach Standardimpfung gegen Tentanus
Innerhalb von 18 Monaten nach Standardimpfung gegen Tentanus
Normalisierung von Ernährungszustand, Wachstum und Entwicklung
Zeitfenster: Bis zu 15 Jahre nach Gentransfer
Bis zu 15 Jahre nach Gentransfer

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

David Williams

Mitarbeiter

University of California, Los Angeles
Boston Children's Hospital
Children's Hospital Medical Center, Cincinnati

Ermittler

  • Hauptermittler: Jennifer Whangbo, MD, Boston Children's Hospital

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. April 2010

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. März 2023

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. März 2023

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

21. Mai 2010

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

21. Mai 2010

Zuerst gepostet (Geschätzt)

24. Mai 2010

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

21. April 2026

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

31. März 2026

Zuletzt verifiziert

1. März 2026

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • IND14067

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