Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Перенос гена для тяжелого комбинированного иммунодефицита, сцепленного с Х-хромосомой (SCID-X1), с использованием самоинактивирующегося (SIN) гаммаретровирусного вектора

31 марта 2026 г. обновлено: David Williams

Многоцентровое исследование фазы I/II по оценке лечения пациентов с SCID-X1 с переносом генов, опосредованным ретровирусом

Исследователи работают над способами лечения пациентов с ТКИН, у которых нет подходящих братьев или сестер. Одна из целей состоит в том, чтобы избежать проблем, возникающих при трансплантации стволовых клеток от родителей и неродственных людей, таких как повторные трансплантации, неполное излечение иммунной системы, воздействие химиотерапии и реакция «трансплантат против хозяина».

Идея переноса генов заключается в том, чтобы заменить сломанный ген, поместив фрагмент генетического материала (ДНК), который содержит нормальный ген, в клетки ребенка. Перенос генов возможен только в том случае, если мы знаем, какой ген отсутствует или нарушен у пациента. Для SCID-X1 перенос гена был проведен в лаборатории и в двух предыдущих клинических испытаниях путем вставки нормального гена в стволовые клетки костного мозга. Костный мозг — это «фабрика» внутри костей, которая производит кровь и иммунные клетки. Таким образом, фиксация гена в стволовых клетках костного мозга должна устранить иммунную проблему без химиотерапии и без риска реакции «трансплантат против хозяина», потому что используются собственные клетки ребенка, а не клетки другого человека. Из 20 субъектов, участвовавших в двух предыдущих испытаниях, 18 выжили с улучшенной иммунной системой после переноса генов. Двое из выживших получили клетки с исправленными генами более 10 лет назад.

Перенос генов все еще исследуется по двум причинам. Во-первых, было изучено недостаточно детей, чтобы сказать, является ли процедура стабильно успешной. Из 20 детей, включенных в предыдущие два исследования, у одного ребенка не было коррекции иммунной системы, и он умер от осложнений после пересадки стволовых клеток. Вторая важная причина, по которой перенос генов является исследованием, заключается в том, что мы все еще изучаем побочные эффекты переноса генов и то, как сделать перенос генов безопасным. В последних двух испытаниях 5 детей испытали серьезный побочный эффект. У этих детей развился лейкоз, связанный с самим переносом генов. Лейкемия — это рак лейкоцитов, состояние, при котором несколько лейкоцитов выходят из-под контроля. Из этих детей 4 из 5 прошли химиотерапию (лекарство от рака) и в настоящее время находятся в стадии ремиссии (лейкемия не может быть обнаружена чувствительным тестом), тогда как один умер от лейкемии, связанной с переносом генов.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Тяжелые комбинированные иммунодефициты (ТКИД) представляют собой гетерогенную группу наследственных заболеваний, характеризующихся глубоким снижением или отсутствием функции Т-лимфоцитов. Они возникают из-за множества молекулярных дефектов, которые влияют на развитие и функцию лимфоцитов. Наиболее распространенной формой ТКИД является форма, сцепленная с Х-хромосомой (ТКИД-Х1), на долю которой приходится 40-50% всех случаев. SCID-X1 вызывается дефектами в цепи общего цитокинового рецептора, который первоначально был идентифицирован как компонент высокоаффинного рецептора интерлейкина-2 (IL-2RG), но теперь известно, что он является важным компонентом IL-4. Комплексы рецепторов цитокинов -7, -9, -15 и -21. Классический SCID-X1 имеет чрезвычайно плохой прогноз без лечения. Смерть обычно наступает в первый год жизни от инфекционных осложнений, если не может быть назначено окончательное лечение. До недавнего появления соматической генной терапии трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) была единственным методом лечения для пациентов с любой формой ТКИН. При наличии донора родного брата и сестры, совпадающего по генотипу, ТГСК является очень успешной процедурой. Однако генотипически подходящий семейный донор доступен только примерно для 30% пациентов. Остальным лицам были проведены трансплантации альтернативных доноров, главным образом, от совместимого неродственного или гаплоидентичного родительского донора. Эти подходы по-прежнему проблематичны из-за токсичности абляционной терапии, реакции «трансплантат против хозяина» и неполного восстановления лимфоидной ткани. Недавние испытания переноса генов подтвердили эффективность переноса генов при этом заболевании, хотя и с токсичностью, связанной с инсерционным мутагенезом. Было разработано новое поколение самоинактивирующихся (SIN) векторов, в которых отсутствуют все энхансер-промоторные элементы области LTR U3, а также отсутствуют все области, кодирующие гаммаретровирусы. Вектор SIN, экспрессирующий ген IL-2RG, pSRS11.EFS.IL2RG.pre* был разработан и показал снижение мутагенного потенциала по сравнению с конфигурацией LTR в неклинических исследованиях. Текущее исследование представляет собой испытание фазы I/II соматической генной терапии для пациентов с SCID-X1.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

8

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • California
      • Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90095
        • Mattel Children's Hospital - UCLA
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02116
        • Children's Hospital Boston
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Соединенные Штаты, 45229
        • Cincinnati Children's Medical Center

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Ребенок
  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Диагностика SCID-X1 на основе иммунофенотипа (

    А ТАКЖЕ

  2. Отсутствие HLA-идентичного (A, B, C, DR, DQ) родственного донора

И одно из следующего:

1. Пациенты в хорошем клиническом состоянии, у которых нет легкодоступного HLA-идентичного (A, B, C, DR, DQ) неродственного донора (легкодоступный определяется как: донор, подтвержденный в течение 6 недель после поиска, с возможностью трансплантации в течение 3 месяца диагностики).

2. Пациенты с активной, резистентной к терапии инфекцией или другими заболеваниями, которые значительно повышают риск аллогенной трансплантации. Примеры «резистентных к терапии инфекций, которые значительно повышают риск аллогенной трансплантации», включают, но не ограничиваются:

  1. интерстициальная пневмония, вызванная аденовирусом или вирусом парагриппа.
  2. затяжная диарея, требующая полного парентерального питания.
  3. диссеминированная БЦЖ-инфекция.
  4. вирус-индуцированное лимфопролиферативное заболевание.
  5. любая активная оппортунистическая инфекция (например, вызванная Pneumocystis jiroveci, цитомегаловирусом, криптоспоридиозом), которая не улучшается при медикаментозном лечении.
  6. активное и прогрессирующее заболевание легких, требующее искусственной вентиляции легких. Включение пациентов с органной дисфункцией, связанной с заболеванием, оправдано известным неблагоприятным исходом при стандартном лечении и потенциально спасительным характером предлагаемого лечения. Пациенты, принимающие высокие дозы стероидов или других иммунодепрессантов, также будут считаться подходящими, поскольку использование этих препаратов часто встречается у пациентов с SCID и приживлением материнских Т-клеток или у пациентов с тяжелым интерстициальным заболеванием легких. Использование иммунодепрессантов не влияет на эффективность трансплантации гемопоэтических клеток и, следовательно, не должно влиять на эффективность переноса генов.

Критерий исключения:

  1. Нет доступного молекулярного диагноза, подтверждающего SCID-X1.
  2. Пациенты, имеющие доступного HLA-идентичного родственного донора.
  3. Диагностика активного злокачественного заболевания, отличного от ВЭБ-ассоциированного лимфопролиферативного заболевания
  4. Пациенты с признаками инфицирования ВИЧ-1
  5. Предыдущий перенос генов
  6. Большие (угрожающие жизни) врожденные аномалии. Примеры «серьезных (угрожающих жизни) врожденных аномалий» включают, но не ограничиваются: нелеченный цианотический порок сердца, гипоплазия легких, анэнцефалия или другие серьезные пороки развития ЦНС, другие тяжелые неизлечимые пороки развития желудочно-кишечного или мочеполового трактов, которые значительно нарушают органная функция.
  7. Иные условия, которые, по мнению П.И. или соисследователей, противопоказаны сбор и/или инфузия трансдуцированных клеток или указание на неспособность пациента следовать протоколу. Они могут включать, например, клиническую непригодность для проведения анестезии, серьезное ухудшение клинического состояния пациента после сбора костного мозга, но до введения трансдуцированных клеток, или документально подтвержденный отказ или неспособность членов семьи вернуться для плановых посещений. Могут быть другие непредвиденные редкие обстоятельства, которые могут привести к исключению пациента, например, внезапная потеря законной опеки.

Хотя проявления заболевания могут быть вариабельными по типу, тяжесть иммунодефицита одинакова. Протокол переноса генов будет применяться вместо гаплоидентичной трансплантации для тех пациентов, у которых нет совместимого семейного донора или которым не показана трансплантация неродственного донора по причинам, указанным выше. Помимо протокола переноса генов, пациенты не будут подвергаться дополнительным процедурам, которые не являются частью эквивалентной схемы гаплоидентичной трансплантации, и не будут получать кондиционирующую химиотерапию.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Генный перенос
открытое исследование с одной группой
Биологический: Перенос генов
Три процедуры: 1) Забор костного мозга из задних гребней подвздошных костей пациента. 2.) Химиотерапевтическое кондиционирование бусульфаном 3) Однократная инфузия трансдуцированных клеток костного мозга пациента.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество клеток CD3 после инфузии
Временное ограничение: 6 месяцев после переноса гена
Иммунологическая реконституция, определяемая как абсолютное количество клеток CD3 >300/мкл и индекс стимуляции ФГА >15 через 6 месяцев после инфузии
6 месяцев после переноса гена
Частота опасных для жизни нежелательных реакций, связанных с процедурой генной терапии
Временное ограничение: 4.5-12 лет после инфузии препарата генной терапии
Период наблюдения для каждого из 8 включенных пациентов следующий: пациент №1 – 12 лет, пациент №2 – 11 лет, пациент №6 – 9 лет, пациент №7 – 8 лет, пациент №8 – 4,5 года. Пациент №3 и №5 не достигли первичной конечной точки и перенесли аллогенную трансплантацию, пациент №4 повторно лечился генной терапией, и после 2-й инфузии прошло 6 лет.
4.5-12 лет после инфузии препарата генной терапии

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Временное ограничение
Молекулярная характеристика переноса генов.
Временное ограничение: До 15 лет после переноса генов
До 15 лет после переноса генов
Способность повышать гуморальный ответ на вакцинацию.
Временное ограничение: В течение 18 месяцев после стандартной вакцинации против тентануса
В течение 18 месяцев после стандартной вакцинации против тентануса
Нормализация питания, роста и развития
Временное ограничение: До 15 лет после переноса генов
До 15 лет после переноса генов

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

David Williams

Соавторы

University of California, Los Angeles
Boston Children's Hospital
Children's Hospital Medical Center, Cincinnati

Следователи

  • Главный следователь: Jennifer Whangbo, MD, Boston Children's Hospital

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

1 апреля 2010 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 марта 2023 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 марта 2023 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

21 мая 2010 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

21 мая 2010 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

24 мая 2010 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

21 апреля 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

31 марта 2026 г.

Последняя проверка

1 марта 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • IND14067

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться