자가 불활성화(SIN) 감마레트로바이러스 벡터를 사용한 중증 복합 면역결핍, X-연관(SCID-X1)에 대한 유전자 전달
레트로바이러스 매개 유전자 전이로 SCID-X1 환자의 치료를 평가하는 다중 사이트 I/II상 시험
연구자들은 일치하는 형제나 자매가 없는 SCID 환자를 치료하는 방법을 연구하고 있습니다. 목표 중 하나는 반복 이식, 면역 체계의 불완전한 치료, 화학 요법에 대한 노출, 이식편대숙주병과 같이 부모와 관련 없는 사람들로부터 줄기 세포 이식으로 발생하는 문제를 피하는 것입니다.
유전자 전달의 기본 아이디어는 정상적인 유전자를 가진 유전 물질(DNA) 조각을 아동의 세포에 넣어 손상된 유전자를 대체하는 것입니다. 유전자 전달은 환자에게서 어떤 유전자가 없거나 손상되었는지를 아는 경우에만 수행할 수 있습니다. SCID-X1의 경우, 정상 유전자를 골수 줄기 세포에 삽입하여 실험실과 이전 두 번의 임상 시험에서 유전자 전달이 이루어졌습니다. 골수는 혈액과 면역 세포를 생성하는 뼈 내부의 "공장"입니다. 따라서 골수 줄기 세포에 유전자를 고정하면 화학 요법을 하지 않고 이식편대숙주병의 위험 없이 면역 문제를 해결할 수 있습니다. 다른 사람이 아닌 아이 자신의 세포를 사용하기 때문입니다. 이전 두 번의 시험에 등록한 20명의 피험자 중 18명은 유전자 전달 후 더 나은 면역 체계로 살아 있습니다. 살아남은 피험자 중 두 명은 10년 전에 유전자 교정 세포를 받았습니다.
유전자 전달은 두 가지 이유로 여전히 연구 중입니다. 하나는 절차가 지속적으로 성공적인지 여부를 말하기에 충분한 어린이가 연구되지 않았다는 것입니다. 이전 두 번의 시험에 등록한 20명의 어린이 중 1명은 면역 체계를 교정하지 않았고 줄기 세포 이식을 받은 후 합병증으로 사망했습니다. 유전자 전달이 연구인 두 번째 중요한 이유는 우리가 유전자 전달의 부작용과 유전자 전달을 안전하게 수행하는 방법에 대해 여전히 배우고 있기 때문입니다. 지난 두 번의 시험에서 5명의 어린이가 심각한 부작용을 경험했습니다. 이 아이들은 유전자 전달 자체와 관련된 백혈병에 걸렸습니다. 백혈병은 백혈구의 암으로, 소수의 백혈구가 통제 불능 상태로 성장하는 질환입니다. 이 어린이 중 5명 중 4명은 화학 요법(암 치료 약물)을 받았고 현재 차도 상태(민감한 검사에서 백혈병이 발견되지 않음)인 반면, 1명은 유전자 전달 관련 백혈병으로 사망했습니다.
연구 개요
상세 설명
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
-
-
California
-
Los Angeles, California, 미국, 90095
- Mattel Children's Hospital - UCLA
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, 미국, 02116
- Children's Hospital Boston
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, 미국, 45229
- Cincinnati Children's Medical Center
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
면역 표현형에 기초한 SCID-X1의 진단(
그리고
- HLA 동일(A, B, C, DR, DQ) 관련 기증자가 없음
그리고 다음 중 하나:
1. 즉시 이용 가능한 HLA 동일(A,B,C,DR,DQ) 비혈연 기증자가 없는 양호한 임상 상태의 환자(쉽게 이용 가능한 정의: 검색 6주 이내에 확인된 기증자, 3 진단 개월).
2. 활동성, 치료 저항성 감염 또는 동종이계 이식의 위험을 상당히 증가시키는 기타 의학적 상태가 있는 환자. "동종 이식의 위험을 크게 증가시키는 치료 저항성 감염"의 예는 다음을 포함하지만 이에 국한되지는 않습니다.
- 아데노바이러스 또는 파라인플루엔자 바이러스로 인한 간질성 폐렴.
- 총 비경 구 영양이 필요한 장기간의 설사.
- 전파 된 BCG 감염.
- 바이러스에 의한 림프증식성 질환.
- 의학적 관리를 개선하지 않는 활성 기회 감염(예: Pneumocystis jiroveci, 사이토메갈로바이러스, 크립토스포리디움으로 인한).
- 기계적 환기가 필요한 활성 및 진행성 폐 질환. 질병 관련 장기 기능 장애가 있는 환자의 포함은 표준 치료로 알려진 불량한 결과와 제안된 치료의 잠재적인 생명을 구하는 특성에 의해 정당화됩니다. 고용량 스테로이드 또는 기타 면역억제제를 사용하는 환자도 자격이 있는 것으로 간주될 것입니다. 이러한 약물의 사용은 SCID 및 모체 T 세포 생착이 있는 환자 또는 심각한 간질성 폐 질환이 있는 환자에서 일반적이기 때문입니다. 면역억제제의 사용은 조혈모세포 이식의 효능에 영향을 미치지 않으므로 유전자 전달의 효능에 영향을 미치지 않아야 합니다.
제외 기준:
- SCID-X1을 확인하는 이용 가능한 분자 진단이 없습니다.
- 사용 가능한 HLA-동일 관련 기증자가 있는 환자.
- EBV 관련 림프 증식성 질환 이외의 활동성 악성 질환의 진단
- HIV-1 감염의 증거가 있는 환자
- 이전 유전자 전달
- 주요(생명을 위협하는) 선천성 기형. "주요(생명을 위협하는) 선천성 기형"의 예에는 수리되지 않은 청색증 심장 질환, 저형성 폐, 무뇌증 또는 기타 주요 CNS 기형, 위장관 또는 비뇨생식관의 기타 복구 불가능한 중증 기형이 포함되나 이에 국한되지 않습니다. 장기 기능.
- P.I. 또는 공동 조사자, 형질도입된 세포의 수집 및/또는 주입을 금지하거나 환자가 프로토콜을 따를 수 없음을 나타냅니다. 여기에는 예를 들어 마취를 받을 수 있는 임상적 부적격, 골수 수집 후 그러나 형질도입된 세포 주입 전 환자의 임상 상태의 심각한 악화, 또는 가족이 예정된 방문을 위해 돌아올 수 없거나 문서화된 거부가 포함될 수 있습니다. 법적 후견인의 갑작스러운 상실과 같이 환자를 제외시키는 예상치 못한 드문 상황이 있을 수 있습니다.
질병의 발현은 유형에 따라 다양할 수 있지만 면역결핍의 중증도는 일정합니다. 유전자 전달 프로토콜은 일치하는 가족 기증자가 없거나 위에 명시된 이유로 비혈연 기증자 이식이 필요하지 않은 환자를 위해 일배체 이식 대신 시행됩니다. 유전자 전달 프로토콜과 별개로, 환자는 동등한 일배체 이식 요법의 일부를 구성하지 않는 추가 절차를 거치지 않으며 컨디셔닝 화학 요법을 받지 않습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
|
실험적: 유전자 전달
오픈 라벨 단일 암 연구
|
3가지 절차: 1) 환자의 후방 장골능에서 골수 채취.
2.) Busulfan을 사용한 화학요법 컨디셔닝 3)환자의 형질도입된 골수 세포를 1회 주입합니다.
|
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
주입 후 CD3 세포 수
기간: 유전자 전달 후 6개월
|
주입 후 6개월 시점에 절대 CD3 세포 수가 >300/μl이고 PHA 자극 지수가 >15인 경우 면역학적 재구성으로 정의
|
유전자 전달 후 6개월
|
|
유전자 치료 절차와 관련된 생명을 위협하는 부작용의 발생률
기간: 유전자 치료 제품 주입 후 4.5-12년
|
등록된 8명의 환자 각각의 추적 관찰 기간은 다음과 같습니다: 환자 #1 - 12년, 환자 #2 - 11년, 환자 #6 - 9년, 환자 #7 - 8년, 환자 #8 - 4.5년.
환자 #3과 #5는 1차 평가변수에 실패하여 동종이식(allo transplant)을 받았고, 환자 #4는 유전자 치료를 재치료받았으며 2번째 주입 후 6년이 경과했습니다. |
유전자 치료 제품 주입 후 4.5-12년
|
2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
|---|---|
|
유전자 전달의 분자 특성.
기간: 유전자 전달 후 최대 15년
|
유전자 전달 후 최대 15년
|
|
백신접종에 대한 항체 반응을 일으키는 능력.
기간: 텐타누스에 대한 표준 예방접종 후 18개월 이내
|
텐타누스에 대한 표준 예방접종 후 18개월 이내
|
|
영양 상태, 성장 및 발달의 정상화
기간: 유전자 전달 후 최대 15년
|
유전자 전달 후 최대 15년
|
공동 작업자 및 조사자
스폰서
협력자
수사관
- 수석 연구원: Jennifer Whangbo, MD, Boston Children's Hospital
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Clarke EL, Connell AJ, Six E, Kadry NA, Abbas AA, Hwang Y, Everett JK, Hofstaedter CE, Marsh R, Armant M, Kelsen J, Notarangelo LD, Collman RG, Hacein-Bey-Abina S, Kohn DB, Cavazzana M, Fischer A, Williams DA, Pai SY, Bushman FD. T cell dynamics and response of the microbiota after gene therapy to treat X-linked severe combined immunodeficiency. Genome Med. 2018 Sep 28;10(1):70. doi: 10.1186/s13073-018-0580-z.
- Hacein-Bey-Abina S, Pai SY, Gaspar HB, Armant M, Berry CC, Blanche S, Bleesing J, Blondeau J, de Boer H, Buckland KF, Caccavelli L, Cros G, De Oliveira S, Fernandez KS, Guo D, Harris CE, Hopkins G, Lehmann LE, Lim A, London WB, van der Loo JC, Malani N, Male F, Malik P, Marinovic MA, McNicol AM, Moshous D, Neven B, Oleastro M, Picard C, Ritz J, Rivat C, Schambach A, Shaw KL, Sherman EA, Silberstein LE, Six E, Touzot F, Tsytsykova A, Xu-Bayford J, Baum C, Bushman FD, Fischer A, Kohn DB, Filipovich AH, Notarangelo LD, Cavazzana M, Williams DA, Thrasher AJ. A modified gamma-retrovirus vector for X-linked severe combined immunodeficiency. N Engl J Med. 2014 Oct 9;371(15):1407-17. doi: 10.1056/NEJMoa1404588.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정된)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
키워드
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- IND14067
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .
유전자 전달에 대한 임상 시험
-
Weill Medical College of Cornell UniversityJohns Hopkins University; University of Colorado, Denver; University of California, San Diego 그리고 다른 협력자들모병
-
Molnlycke Health Care AB완전한
-
Ain Shams University모집하지 않고 적극적으로
-
University of North Carolina, Chapel HillCenters for Disease Control and Prevention완전한
-
The Center for the Biology of Chronic Disease완전한엡스타인-바 바이러스 감염 | 거대 세포 바이러스 감염 | 인유두종 바이러스 | 단순 포진 감염 | 대상포진 바이러스 감염미국