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Transfert de gène pour le déficit immunitaire combiné sévère, lié à l'X (SCID-X1) à l'aide d'un vecteur gammarétroviral auto-inactivant (SIN)

31 mars 2026 mis à jour par: David Williams

Essai multisite de phase I/II évaluant le traitement des patients SCID-X1 avec transfert de gène médié par un rétrovirus

Les chercheurs travaillent sur des moyens de traiter les patients SCID qui n'ont pas de frère ou de sœur compatible. L'un des objectifs est d'éviter les problèmes qui surviennent avec la greffe de cellules souches de parents et de personnes non apparentées, comme les greffes répétées, la guérison incomplète du système immunitaire, l'exposition à la chimiothérapie et la maladie du greffon contre l'hôte.

L'idée derrière le transfert de gène est de remplacer le gène cassé en mettant un morceau de matériel génétique (ADN) qui a le gène normal dans les cellules de l'enfant. Le transfert de gènes ne peut se faire que si nous savons quel gène est manquant ou cassé chez le patient. Pour SCID-X1, le transfert de gène a été effectué en laboratoire et dans deux essais cliniques précédents en insérant le gène normal dans des cellules souches de la moelle osseuse. La moelle osseuse est « l'usine » à l'intérieur des os qui crée le sang et les cellules immunitaires. Ainsi, la fixation du gène dans les cellules souches de la moelle osseuse devrait résoudre le problème immunitaire, sans donner de chimiothérapie et sans risque de maladie du greffon contre l'hôte, car les propres cellules de l'enfant sont utilisées, plutôt que celles d'une autre personne. Sur les 20 sujets inscrits aux deux essais précédents, 18 sont en vie avec un meilleur système immunitaire après le transfert de gène. Deux des sujets survivants ont reçu des cellules génétiquement corrigées il y a plus de 10 ans.

Le transfert de gènes fait encore l'objet de recherches pour deux raisons. La première est qu'il n'y a pas assez d'enfants étudiés pour dire si la procédure réussit systématiquement. Sur les 20 enfants inscrits dans les deux essais précédents, un enfant n'a pas eu de correction du système immunitaire et est décédé de complications après avoir subi une greffe de cellules souches. La deuxième raison importante pour laquelle le transfert de gènes est une recherche est que nous en apprenons encore sur les effets secondaires du transfert de gènes et sur la manière de procéder en toute sécurité. Au cours des deux derniers essais, 5 enfants ont subi un effet secondaire grave. Ces enfants ont développé une leucémie liée au transfert de gènes lui-même. La leucémie est un cancer des globules blancs, une maladie caractérisée par la croissance incontrôlée de quelques globules blancs. Parmi ces enfants, 4 sur 5 ont reçu une chimiothérapie (médicament pour traiter le cancer) et sont actuellement en rémission (aucune leucémie ne peut être détectée par des tests sensibles), tandis qu'un est décédé d'une leucémie liée au transfert de gènes.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les déficits immunitaires combinés sévères (SCID) sont un groupe hétérogène de troubles héréditaires caractérisés par une réduction profonde ou une absence de la fonction des lymphocytes T. Ils résultent d'une variété de défauts moléculaires qui affectent le développement et la fonction des lymphocytes. La forme la plus courante de SCID est une forme liée à l'X (SCID-X1) qui représente 40 à 50 % de tous les cas. Le SCID-X1 est causé par des défauts dans la chaîne commune des récepteurs des cytokines, qui a été identifiée à l'origine comme un composant du récepteur de haute affinité de l'interleukine-2 (IL-2RG), mais est maintenant connue pour être un composant essentiel de l'IL-4, -7, -9 -15 et -21 complexes récepteurs de cytokines. Le SCID-X1 classique a un pronostic extrêmement sombre sans traitement. La mort survient généralement au cours de la première année de vie à la suite de complications infectieuses, à moins qu'un traitement définitif ne puisse être administré. Jusqu'à l'avènement récent de la thérapie génique somatique, la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) offrait la seule option curative pour les patients atteints de toute forme de SCID. Si un donneur de frères et sœurs génotypiquement compatible est disponible, la HSCT est une procédure très réussie. Cependant, un donneur familial compatible sur le plan génotypique n'est disponible que pour environ 30 % des patients. Pour les individus restants, des greffes de donneurs alternatifs, principalement de donneurs parentaux appariés non apparentés ou haploidentiques, ont été réalisées. Ces approches sont toujours problématiques avec la toxicité de la thérapie ablative, la maladie du greffon contre l'hôte et la reconstitution lymphoïde incomplète. Des essais récents de transfert de gènes ont documenté l'efficacité du transfert de gènes dans cette maladie, mais avec une toxicité liée à la mutagenèse insertionnelle. Une nouvelle génération de vecteurs auto-inactivants (SIN) a été développée qui sont dépourvus de tous les éléments activateurs-promoteurs de la région LTR U3 et sont également dépourvus de toutes les régions codantes gammarétrovirales. Un vecteur SIN exprimant le gène IL-2RG, pSRS11.EFS.IL2RG.pre* a été développé et a montré une réduction du potentiel mutagène par rapport à la configuration LTR dans des études non cliniques. L'étude actuelle est un essai de phase I/II de thérapie génique somatique pour les patients atteints de SCID-X1.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

8

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90095
        • Mattel Children's Hospital - UCLA
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02116
        • Children's Hospital Boston
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45229
        • Cincinnati Children's Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Enfant
  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Diagnostic de SCID-X1 basé sur l'immunophénotype (

    ET

  2. Absence de donneur apparenté HLA identique (A, B, C, DR, DQ)

ET l'un des éléments suivants :

1. Patients en bon état clinique qui n'ont pas de donneur non apparenté HLA identique (A, B, C, DR, DQ) facilement disponible (facilement disponible défini comme : un donneur confirmé dans les 6 semaines suivant la recherche, avec la capacité de greffer dans les 3 semaines mois de diagnostic).

2. Patients atteints d'une infection active résistante au traitement ou d'autres conditions médicales qui augmentent considérablement le risque de greffe allogénique. Les exemples d'"infections résistantes au traitement qui augmentent considérablement le risque de greffe allogénique" comprennent, mais sans s'y limiter :

  1. pneumonie interstitielle due à un adénovirus ou au virus parainfluenzae.
  2. diarrhée prolongée nécessitant une nutrition parentérale totale.
  3. infection disséminée par le BCG.
  4. maladie lymphoproliférative induite par le virus.
  5. toute infection opportuniste active (p. ex. due à Pneumocystis jiroveci, cytomégalovirus, cryptosporidium) qui n'améliore pas la prise en charge médicale.
  6. maladie pulmonaire active et évolutive nécessitant une ventilation mécanique. L'inclusion des patients présentant un dysfonctionnement organique lié à la maladie est justifiée par les mauvais résultats connus avec le traitement standard et la nature potentiellement salvatrice du traitement proposé. Les patients qui prennent des stéroïdes à forte dose ou d'autres agents immunosuppresseurs seront également considérés comme éligibles, car l'utilisation de ces médicaments est courante chez les patients atteints de DICS et de greffe de lymphocytes T maternels ou qui présentent une maladie pulmonaire interstitielle sévère. L'utilisation de médicaments immunosuppresseurs n'affecte pas l'efficacité de la greffe de cellules hématopoïétiques et ne devrait donc pas affecter l'efficacité du transfert de gènes.

Critère d'exclusion:

  1. Aucun diagnostic moléculaire disponible confirmant SCID-X1.
  2. Patients qui ont un donneur apparenté HLA-identique disponible.
  3. Diagnostic de maladie maligne active autre que la maladie lymphoproliférative associée à l'EBV
  4. Patients présentant des signes d'infection par le VIH-1
  5. Transfert de gènes antérieur
  6. Anomalies congénitales majeures (menaçant le pronostic vital). Les exemples d'"anomalies congénitales majeures (mettant la vie en danger)" incluent, mais sans s'y limiter : une cardiopathie cyanotique non réparée, des poumons hypoplasiques, une anencéphalie ou d'autres malformations majeures du SNC, d'autres malformations graves non réparables des voies gastro-intestinales ou génito-urinaires qui altèrent de manière significative fonction des organes.
  7. D'autres conditions qui, de l'avis du P.I. ou co-investigateurs, contre-indiquent la collecte et/ou la perfusion de cellules transduites ou indiquent l'incapacité du patient à suivre le protocole. Ceux-ci peuvent inclure, par exemple, une inéligibilité clinique à recevoir une anesthésie, une grave détérioration de l'état clinique du patient après le prélèvement de moelle osseuse mais avant l'infusion de cellules transduites, ou un refus documenté ou l'incapacité de la famille à revenir pour les visites prévues. Il peut y avoir d'autres circonstances rares et imprévues qui entraîneraient l'exclusion du patient, comme la perte soudaine de la tutelle légale.

Bien que la présentation de la maladie puisse être de type variable, la sévérité de l'immunodéficience est uniforme. Le protocole de transfert de gène sera institué à la place de la greffe haplo-identique pour les patients qui n'ont pas de donneur familial compatible ou chez qui une greffe de donneur non apparenté n'est pas indiquée pour les raisons précisées ci-dessus. En dehors du protocole de transfert de gène, les patients ne subiront pas de procédures supplémentaires qui ne feraient pas partie d'un schéma de transplantation haplo-identique équivalent, et ne recevront pas de chimiothérapie de conditionnement.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Transfert de gènes
étude ouverte à un seul bras
Biologique: Transfert de gènes
Trois procédures : 1) Prélèvement de moelle osseuse des crêtes iliaques postérieures du patient. 2.) Conditionnement chimiothérapeutique avec Busulfan 3) Perfusion unique de cellules de moelle osseuse transduites du patient.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de cellules CD3 post-perfusion
Délai: 6 mois après le transfert de gènes
Reconstitution immunologique définie par un nombre absolu de cellules CD3 >300/μl et un indice de stimulation PHA >15 à 6 mois après la perfusion
6 mois après le transfert de gènes
Incidence des effets indésirables potentiellement mortels liés à la procédure de thérapie génique
Délai: 4,5 à 12 ans après la perfusion du produit de thérapie génique
Le temps de suivi pour chacun des 8 patients inscrits est le suivant : Patient n°1 -12 ans, Patient n°2 -11 ans, Patient n°6- 9 ans, Patient n°7- 8 ans, Patient n°8 - 4.5 ans. Les patients n°3 et n°5 n'ont pas atteint le critère principal et ont eu une allogreffe, le patient n°4 a été retraité par thérapie génique et est à 6 ans post-2e perfusion.
4,5 à 12 ans après la perfusion du produit de thérapie génique

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Délai
Caractérisation moléculaire du transfert de gènes.
Délai: Jusqu'à 15 ans après le transfert de gène
Jusqu'à 15 ans après le transfert de gène
Capacité à monter des réponses d'anticorps à la vaccination.
Délai: Dans les 18 mois suivant la vaccination standard contre le tentanus
Dans les 18 mois suivant la vaccination standard contre le tentanus
Normalisation de l'état nutritionnel, de la croissance et du développement
Délai: Jusqu'à 15 ans après le transfert de gène
Jusqu'à 15 ans après le transfert de gène

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

David Williams

Collaborateurs

University of California, Los Angeles
Boston Children's Hospital
Children's Hospital Medical Center, Cincinnati

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Jennifer Whangbo, MD, Boston Children's Hospital

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 avril 2010

Achèvement primaire (Réel)

1 mars 2023

Achèvement de l'étude (Réel)

1 mars 2023

Dates d'inscription aux études

Première soumission

21 mai 2010

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

21 mai 2010

Première publication (Estimé)

24 mai 2010

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

21 avril 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

31 mars 2026

Dernière vérification

1 mars 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • IND14067

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